先天性甲状腺功能减退症

CH 按其发病的部位，可以分为原发性、中枢性和外周性 CH 三大类。

1、原发性 CH

原发性 CH 是由甲状腺异常导致的甲状腺功能减退，临床上最常见。根据病因分为两类：

(1) 由于甲状腺发育异常引起的 CH

可以表现为甲状腺异位、缺如或发育不良。在欧美，约 85% 的 CH 患儿由甲状腺发育异常引起。甲状腺发育不全通常是散发性的，但在罕见情况下可能与特定基因突变有关（表 1）^9-10。其中许多基因编码在多种组织的胚胎发育过程中发挥重要作用的转录因子，因此这些基因的突变除了导致 CH 外，通常还会引起其他异常⁹。目前大多数甲状腺发育异常导致的 CH 致病基因尚不明确，已经发现的控制甲状腺发育的关键基因如 PAX8、NKX2-1、FOXE1、NKX2-5 等，仅能解释很少一部分（2%～5%）甲状腺发育异常所致的 CH^11-12，由这些转录因子突变所致的 CH 多是常染色体显性遗传（表 1）。国内研究人员对 205 例 CH 患儿就目前已知的 19 个甲状腺发育不良相关基因突变进行分析，发现 90% 以上 CH 致病基因尚不清楚^13-14。

(2) 由甲状腺激素合成障碍导致的 CH

在欧美占 CH 患者的 15% 左右。这种类型的 CH 是由于甲状腺激素合成过程中的关键基因（表 2），如甲状腺球蛋白（thyroglobulin，TG）、甲状腺过氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）、促甲状腺素受体（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）、双氧化酶 2（recombinant dual oxidase 2，DUOX2）、彭德莱综合征因子（Pendrin，又称 SLC26A4）和钠碘同向转运体（sodium/iodide symporter，NIS，又称 SLC5A5）等基因突变引起的¹⁷。其中 DUOX2 是产生 TH 合成所需过氧化氢的酶。DUOX2 的遗传缺陷会导致正常位置的甲状腺出现 CH¹⁸。由 DUOX2 突变引起的 CH 可以是暂时性或永久性的，但甲状腺功能减退症状的缓解或持续与存在的 DUOX2 突变数量（单等位基因或双等位基因）或其严重程度之间几乎没有相关性¹⁸。

2、中枢性 CH

(1) 主要由下丘脑和垂体部位病变引起，最常见的原因是垂体发育异常导致的垂体 TSH 分泌不足，其主要是由于控制垂体和下丘脑发育过程中的关键基因突变导致，例如 HESX1、LHX3、LHX4、SOX3、OTX2、PROP1 或 POU1F1^19-20。其次是促甲状腺素释放激素（thyrotropin releasing hormone，TRH）受体基因突变。这些遗传缺陷还可能引起与致病基因相关的其他特定异常。约 75% 的中枢性 CH 病例伴随其他垂体激素缺乏。

(2) 孤立性中枢性 CH 较为罕见，其最常见的遗传原因为 IGSF1 基因突变，该突变可引起一种 X 连锁的中枢性 CH 合并巨睾的综合征。其他罕见的遗传原因包括促甲状腺激素释放激素受体（thyroid stimulating hormone releasing hormone receptor，TRHR）、促甲状腺素 β 亚基（thyroid stimulating hormone β subunit，TSHB）、TBL1X 或 IRS4 的突变^21-22。

3、外周性 CH

外周性 CH 主要由于外周组织对甲状腺激素不敏感导致，最常见于甲状腺激素受体 β 亚基（thyroid hormone receptor β subunit，THRB）突变和转运甲状腺激素进入细胞内的转运蛋白 SLC16A2 基因[编码单羧酸转运蛋白 8（monocarboxylate transporter 8，MCT8）]突变。

CH 根据其临床转归和是否需要长期治疗，可以分为永久性和暂时性/一过性。

1、永久性甲状腺功能减退

永久性 CH 指患儿原发性或继发性甲状腺疾病导致甲状腺激素合成和（或）分泌不足，需要长期服用甲状腺激素替代治疗。有些因素与永久性 CH 有关，如伴有其他先天性异常 ²³、甲状腺疾病家族史²⁴、甲状腺形态异常（诊断时存在甲状腺发育不全）²⁴、1 岁后 TSH 升高>10 mU/L（当婴儿生长过快使 LT4 替代量不足）、以及 1 至 3 岁时需要较高的 LT4 剂量 ^25-26。

2、暂时性/一过性甲状腺功能减退

通常是指由多种暂时性因素干扰甲状腺功能所致，后期会恢复正常^1-2,27-28。

(1) 母体因素

是由于母亲使用抗甲状腺药物²⁹、母亲或新生儿缺碘³⁰或碘过量³¹、以及母体内有针对 TSHR 的阻断性自身抗体³²所致。

1) 母亲 Graves 病

在妊娠期使用的抗甲状腺药物（如卡比马唑、甲巯咪唑或丙硫氧嘧啶）可通过胎盘²⁹，并可能引起暂时性 CH，直至药物从婴儿循环系统中清除（约需 7-10 天）。妊娠期间母体甲状腺功能亢进如果没有得到充分的控制，可导致新生儿出生后出现中枢性甲状腺功能减退症，可能是由于过量的母体 TH 穿过胎盘，抑制了胎儿下丘脑-垂体-甲状腺轴所致³³。这种中枢性甲状腺功能减退症通常是暂时性的，但极少数病例可能持续存在³⁴。TH 治疗可能需要持续 6 至 24 个月，或在治疗 3 年后重新评估³⁴。

2) 自身抗体：母体内存在的针对 TSH 受体的阻断性自身抗体可通过胎盘影响胎儿³⁵。抗体的经胎盘传递是暂时性 CH 的罕见原因，约占新生儿筛查（newborn screening，NBS）检出 CH 病例的 2%³⁶。若母亲有自身免疫性甲状腺疾病史（包括 Graves 病）或既往子女/双胞胎曾受累，应警惕 促甲状腺激素受体阻断抗体（thyroid stimulating hormone receptor blocking antibodies，TRBAb）的存在。然而，缺乏此类病史并不能完全排除该诊断³⁷。一旦 TRBAb 从患儿血清中清除（通常在 3 至 6 月龄时），CH 即获缓解³⁸。

3) 碘代谢异常：母亲孕期严重缺碘³⁹或碘过量⁴⁰。

1碘是 TH 合成所必需的元素，碘缺乏是全球范围内 CH 的一个重要原因，但通过碘补充可使 TH 分泌恢复正常。过量碘暴露的原因包括：产前母体使用胺碘酮⁴¹，或母体摄入过量的碘元素^42-43。碘缺乏或过量的婴儿在出生后最初几天 NBS 结果可能正常，但在出生后 10 至 14 天进行第二次检测，CH 则可被检出⁴⁴。

2碘摄入过量会产生 Wolff-Chaikoff 效应，即甲状腺激素合成、释放减少。碘过量持续存在，正常机体会产生碘脱逸反应，即甲状腺激素的合成和释放恢复。但是自身免疫性甲状腺炎等甲状腺疾病患者的碘脱逸功能受损，在高碘环境下易出现甲减。胎儿甲状腺急性碘阻滞效应的脱逸功能需要在妊娠 36 周以后方能发育健全，所以碘过量容易引起胎儿甲减⁴⁵。

(2) 新生儿因素

1) 碘暴露：干扰甲状腺功能的药物，特别是碘和碘化剂，可能会导致短暂但严重的甲减 ⁴⁶。新生儿直接接触过量碘制剂（如使用聚维酮碘进行皮肤消毒），其皮肤通透性高，碘易被吸收并抑制甲状腺功能，导致新生儿一过性甲减^47-48。此现象在早产儿中更为严重，因为碘脱逸效应（Wolff-Chaikoff 效应）直到足月才会逐渐完善。

2) 遗传因素：最新研究发现，某些单基因突变（如 DUOX2、TPO 基因的双等位基因突变）虽可致病，但若保留部分基因功能，随着儿童期后生长发育对甲状腺激素的需求相对减少，加之甲状腺代偿性肿大，患儿可出现伴有甲状腺肿的一过性 CH，在儿童期后可能缓解⁴⁹。

3) 其他因素

近年来，暂时性/一过性 CH 的患病率逐渐上升。许多研究已经发现了与暂时性/一过性 CH 发病可能有关的因素，如性别（多见于男孩）^25-26、低出生体重^50-51、需要重症监护的严重新生儿疾病 ⁵¹、种族/民族（多见于非白人）⁵²以及确诊时较轻的 CH ^23,53-57。