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心肌炎（儿童）

文献评审 2024-05-13·最新修订 2024-06-19

王凯审核专家
小儿心内科上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心
陈晨审核专家
心血管内科首都医科大学附属北京安贞医院

基础知识

定义

根据世界卫生组织及国际心脏病联合会的定义，心肌炎在临床及病理学上被定义为病变范围主要限于心肌的炎症性疾病，心肌组织呈局部或弥漫性炎症性病变，以心肌细胞坏死和间质性炎细胞浸润为主要表现。

病因

心肌炎病因通常包括感染因素和非感染因素。心肌炎的病因见表 1。

1、感染因素包括病毒、细菌、真菌等，其中病毒感染已被证明是心肌炎最常见的原因。心肌组织的聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）分析显示了特异性病毒病因，并表明主要流行的特异性病毒随着时间的推移，从腺病毒和肠道病毒转变为细小病毒 B19 和人类疱疹病毒 6 型^1-2。

2、非感染因素包括自身免疫、超敏反应、药物和有毒物质等。

3、心肌炎还可由疫苗接种引起，新型冠状病毒疫苗、流感疫苗、天花疫苗都被报道与心肌炎有关^3-4。

表 1 心肌炎的病因

感染因素
病毒	RNA 病毒：柯萨奇病毒 A 和 B、埃可病毒、脊髓灰质炎病毒、甲型和乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、丙型肝炎病毒、新型冠状病毒、登革热病毒、狂犬病病毒、拉沙热病毒、人类免疫缺陷病毒等； DNA 病毒：腺病毒、细小病毒 B19、乙型肝炎病毒、巨细胞病毒、疱疹病毒、EB 病毒、水痘病毒等。
细菌	葡萄球菌、链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、军团菌、沙门菌、白喉棒状杆菌、流感嗜血杆菌、肺炎球菌、霍乱弧菌、结核分枝杆菌、布鲁菌等。
真菌	曲霉菌属、放线菌属、芽酵母属、念珠菌属、球孢子菌属、隐球菌属、组织胞浆菌属、毛霉属、诺卡菌属、孢子丝菌属等。
其他	支原体、衣原体；螺旋体：伯氏疏螺旋体、钩端螺旋体、梅毒螺旋体；原生动物：枯氏锥虫、弓形虫、溶组织内阿米巴、利什曼原虫、恶性疟原虫、鲁兹锥虫（Chagas disease）；寄生虫和立克次体：旋毛虫、细粒棘球绦虫、血吸虫病、猪带绦虫、贝氏柯克斯体、立克次体等。
非感染因素
自身免疫因素	过敏因素：破伤风类毒素、疫苗、血清病；自身免疫或免疫炎症相关疾病：系统性红斑狼疮、大动脉炎、白塞病 Churg-Strauss 综合征、川崎病、炎症性肠病、硬皮病、多发性肌炎、重症肌无力、胰岛素依赖型糖尿病、甲状腺炎超敏反应、结节病、系统性硬化症、韦格纳肉芽肿病、风湿性心脏病（风湿热）、类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎，ANCA 相关血管炎等；同种异体抗原：心脏移植排斥反应。
药物和有毒物质	过敏/超敏反应：精神病药物：苯二氮卓类、阿替米林、氯氮平、锂、三环类抗抑郁药等；抗生素：青霉素、氨苄青霉素、阿奇霉素、头孢菌素、环丙沙星、异烟肼、氯霉素、磺酰胺类、四环素类等抗炎药：美沙拉秦、苯磺丁脲类等；其他：阿达木单抗、秋水仙碱、苯妥英等；直接毒性作用：抗肿瘤药物：蒽环类药物、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、甲磺酸伊马替尼、干扰素 α、白细胞介素-2、丝裂霉素 C、米托蒽醌、酪氨酸激酶抑制剂等；其他：苯丙胺衍生化合物、锑化合物、抗逆转录病毒药物、儿茶酚胺、氯喹、羟氯喹、多巴胺激动剂、催吐剂、麻黄碱、甲基苯噻嗪、苯基丙醇胺、5-羟色胺衍生化合物（芬氟拉明/芬特明）等；药物滥用：乙醇、苯丙胺及相关化合物（甲基苯丙胺）、合成代谢类固醇、可卡因、阿片类药物等过量。
其他原因	重金属：铜、铁、铅、砷等；物理因素：辐射、电击等；其他：昆虫或动物蜇伤、咬伤等。

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发病机制

病毒性心肌炎

病毒感染可通过直接损害心肌细胞和激活免疫反应引起心肌炎。病毒感染引发的免疫反应在初期有助于限制病毒传播，但持续和过度的免疫反应会导致心肌炎发展。

1、病毒直接损害

病毒直接损害包括干扰宿主蛋白合成、激活细胞信号通路以及导致细胞凋亡和坏死⁵。

2、固有免疫反应

(1) 在病毒感染早期发挥重要防御作用，通过模式识别受体触发免疫反应，导致心肌炎症。感染细胞的凋亡激活了固有免疫应答，促炎细胞因子如干扰素-γ（IFN-γ）在心肌炎中具有保护作用，而多种其他细胞因子（如 IL-1β、IL-6、IL-17 等）与心肌炎发病相关。IL-17A 在心肌炎发展为扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）中有重要作用⁶。

(2) 固有免疫细胞如自然杀伤细胞、单核细胞、中性粒细胞和巨噬细胞在心肌炎中起关键作用⁷。急性病毒性心肌炎发生时心肌的免疫应答详见图 1。巨噬细胞通过产生半乳糖凝集素-3 促进心肌纤维化，而高迁移率族蛋白 1（high mobility group protein，HMGB1）增强了巨噬细胞的炎症作用。

3、适应性免疫反应

(1) 适应性免疫反应在感染几天后被激活，CD8⁺T 细胞对清除病毒至关重要，而 CD4⁺T 细胞在诱导心肌炎中起致病作用。T 细胞和 B 细胞的抗原特异性反应可能导致自身免疫性心肌炎，Treg 细胞和 Th17 细胞功能失调是心肌炎自身免疫反应的关键因素⁸。

(2) 病毒感染可能引发自身免疫反应，可引发抗肌球蛋白反应，导致心肌细胞损伤和凋亡，组织中免疫细胞的浸润是急性心肌炎的标志。有研究发现活动期心肌炎患者中存在抗心肌肌钙蛋白 I 抗体⁹，30%~40% 的心肌炎患者存在器官特异性 IgG 类抗心肌抗体，提示其存在与心肌炎相关。

4、新型冠状病毒相关心肌炎

在新型冠状病毒感染患者心脏活检以及尸检中发现免疫细胞水平增加、巨噬细胞广泛浸润、内皮炎、微血管功能障碍和心肌细胞坏死^10-12。新型冠状病毒导致心肌炎的机制包括病毒直接入侵导致的心肌损伤、过度活跃的免疫反应、过度产生促炎细胞因子、微血栓形成，内皮功能障碍，微血管病变、继发性心肌损害等^13-14。新型冠状病毒导致重症心肌炎后心源性休克的发生还可能与脓毒症、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、凝血功能障碍引起的冠状动脉血栓形成等有关。

免疫相关疾病与心肌炎

许多系统性免疫疾病可累及心脏多表现为心肌炎；如结节病、系统性红斑狼疮、大动脉炎、系统性硬化症、炎性肠病、炎性肌病、抗磷脂综合征、嗜酸性肉芽肿性多血管炎等¹⁵。

1、结节病

在结节病的临床研究中，结节病（sarcoidosis，CS）患者累及心脏病变只有 2%～7%，而尸检发现超过 20% 的结节病患者存在隐匿性心脏受累。在无心脏损害的 CS 患者中没有发现抗心脏自身抗体（anti-heart autoantibodies，AHA）和抗闰盘自身抗体（anti-intercalated disk autoantibodies，AIDA），而存在心脏受累的 CS 患者血清中检测发现 AHA 与 AIDA，证实 AHA 与 AIDA 是 CS 患者新的特异性心肌炎标记物¹⁶。

2、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）

在临床研究中，发现 SLE 患者的心肌炎患病率为 1.6% 至 10.7%，其中女性占大多数，同时发现 18 岁以下的 SLE 患者心肌炎患病率较低（1%）¹⁵。SLE 心肌炎的发病机制是由免疫复合物（immune-complex，IC）沉积介导的，IC 导致补体的激活、炎症和心肌损伤。而 SLE 母亲胎儿的心肌损伤可能由于母体抗 SSA/Ro 和 SSB/La 等 IgG 类抗体经胎盘途径作用于胎儿而导致¹⁷。

3、大动脉炎（Takayasu's arteritis，TA）

心肌炎是 TA 罕见且致命的并发症；Talwar 等¹⁸研究了 44 例 TA 患者，右心室活检发现存在 24 例（55 %）并发心肌炎。心肌炎与 TA 活动性相关，活动性 TA 的活检中存在心肌炎，而非活动性 TA 的活检结果通常不伴发心肌炎。

4、系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）

Pieroni 等¹⁹在 181 例 SSc 患者中，对于出现心脏病临床症状的患者进行活检，发现有 6 例存在急性或活动性心肌炎。SSc 的心脏受累可能是由于间歇性血管痉挛导致的缺血坏死和再灌注损伤。SSc 患者的心肌炎相关因素通常有骨骼肌炎、c-ANCA 阳性和心包积液等²⁰。

5、炎性肠病（inflammatory bowel diseases，IBDs）和炎性肌病（inflammatory myopathies，IMs）

IBDs 包括克罗恩病（Crohn’s disease，CD）、溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）等。IBDs 患者合并心肌炎较罕见，约有 0.01 % IBDs 患者存在心肌炎，相比 CD 患者，UC 患者合并心肌炎相对更多，并与更高的病死率和心脏并发症有关。IBDs 患者合并心肌炎的风险可能与暴露于肠道自身抗原产生的自身免疫相关，以及服用药物 5-氨基水杨酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA）或其衍生物后出现的超敏反应相关。另有研究表明 IMs 患者中经活检有 38 % 确诊合并心肌炎²¹。

6、抗磷脂综合征

灾难性抗磷脂综合征（catastrophic antiphospholipid antibody syndrome，CAPS）是一种临床上罕见发生但病死率较高的疾病，死亡病例中大约有 14% 存在心脏损害²²，组织活检显示其心肌细胞坏死并伴有由中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞相关细胞组成的混合炎性浸润，提示其心肌炎的发生可能与自身免疫性心肌炎相关。

7、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilicgranulomatosis with polyangiitis，EGPA）

EGPA 患者心肌炎发病率从 8%～38% 不等，其中 20～30 岁的 EGPA 患者心肌炎发生率（22.7 %）高于其他年龄组；EGPA 患者中心肌炎的病因可能由冠状动脉血管炎引起，也可能发生了嗜酸性粒细胞性心肌炎。EGPA 诊断时年龄越小，心肌炎发生率越高，预后越差。大约有 50% EGPA 死亡病例与心脏受累相关。嗜酸性粒细胞增多性心内膜炎可能是心脏受累最严重的形式，并且可能是导致死亡的重要原因²³。

免疫检查点抑制剂诱导的心肌炎

免疫检查点抑制剂（immune checkpointinhibitors，ICIs）目前被广泛应用于肿瘤治疗领域。ICIs 通过靶向阻断或抑制免疫反应的下调因子，如细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）、程序性细胞死亡受体 1（programmed cell death receptor 1，PD-1）和程序性细胞死亡配体 1（programmed cell death ligand 1，PDL-1），激活免疫系统并增强宿主对肿瘤细胞的免疫反应进行抗肿瘤治疗。

1、ICIs 相关心肌炎组织学特征为急性淋巴细胞性心肌炎，存在心肌 T 细胞和巨噬细胞浸润。T 细胞介导的免疫是 ICIs 相关心肌炎发病机制中的一个重要组成部分，细胞毒性 CD8⁺T 细胞在 ICIs 心肌炎的发生中具有关键作用。

2、ICIs 相关心肌炎的发生可能与肿瘤和心肌之间的共享抗原以及共享抗原靶点相关。α-肌球蛋白可能是 ICIs 心肌炎的自身抗原²⁴。在遗传易感个体中肠道微生物可通过免疫交叉反应来触发自身免疫性 ICIs 相关心肌炎²⁵。

3、此外，相关癌症抗原在心脏细胞中表达、分子模拟（癌症抗原导向的 TCR 识别具有结构相似性的心脏抗原）亦是 ICIs 相关心肌炎发生的机制²⁶。

4、另有学者认为 T 细胞参与的自身免疫反应可能由于被 T 细胞上的共抑制受体（CTLA-4 和 PDL-1）所抑制而处于休眠状态，应用 ICIs 可激活自身免疫反应而导致心肌炎²⁷。ICIs 相关心肌炎发生时，T 细胞受体（T cell receptor，TCR）与特定抗原结合的特异性也会受到主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）遗传方面的影响。

5、ICIs 相关心肌炎中，心肌细胞发生死亡和（或）细胞功能障碍，心肌细胞活力丧失是 ICIs 相关心肌炎的主要特征；另外还存在对心脏传导系统的直接损伤而导致心律失常。

药物和物理因素

1、药物和物理放射等因素可导致直接的心肌损伤，但这种直接作用并不是心肌炎的唯一原因，也可能是触发因素。心肌损害后细胞内自身抗原暴露进而引发心肌特异性的自身免疫反应，导致心肌炎进一步进展。药物导致的心肌炎除药物本身导致心肌炎性反应外，还与药物诱导的嗜酸性粒细胞增多浸润心肌有关。放射线辐射可诱导由 TNF-α 和 IL-1β 介导的急性免疫反应从而导致心肌炎²⁸。

2、以活检嗜酸性粒细胞浸润为特征的嗜酸性粒细胞性心肌炎（eosinophilic myocarditis）的病因最常见的是药物，但也与毒素、感染和恶性肿瘤有关，另还可见于超敏反应，免疫介导的疾病如 Churg Strauss 综合征、特发性嗜酸性粒细胞增多综合征、接种疫苗等。急性坏死性嗜酸性粒细胞性心肌炎罕见但具有潜在致命性²⁹。

3、治疗肿瘤的新型精准靶向疗法：嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法（chimeric antigenreceptor T-cell immunotherapy，CAR-T）也可导致心肌炎发生。有报道针对黑色素瘤相关抗原-3（melanoma-associated antigen-3，MAGE-A3）的 CAR-T 细胞导致患者发生致命性心源性休克，组织学研究显示心肌损伤伴大量 T 细胞浸润³⁰。

流行病学

1、心肌炎是一种跨越各个年龄段的疾病，其发病率随年龄变化，在婴儿中较高，在青年人中再次上升³¹。新型冠状病毒感染大流行前的统计数据显示，全球范围内心肌炎和心肌病的发病率为（10.2～105.6）/10 万^32-33。日本全国临床调查资料显示，儿童心肌炎年发病率分别为（0.26～0.3）/10 万^34-35。

2、新冠病毒感染相关心肌炎

美国疾病控制和预防中心统计数据显示，感染 SARS-CoV-2 后，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者发生心肌炎的风险为 0.146%，而非 COVID-19 患者的心肌炎风险为 0.009%；相对于女性，COVID-19 相关心肌炎在男性中更常见（男性 60%～70%，女性 30%～40%）^36-37。亦有研究提示高达 30% 的 COVID-19 患者存在心肌炎³⁸。若将心肌肌钙蛋白升高超过第 99 百分位定义为心肌损害，19%～28% 的 COVID-19 患者合并心脏损害，存在心肌损害的患者预后较差³⁹。SARS-CoV-2 感染恢复期无心脏症状的患者早期也存在弥漫性心肌损伤⁴⁰。与 Omicron 毒株相比，Delta 毒株更易诱发心肌炎⁴¹。

3、ICIs 诱导的心肌炎

(1) ICIs 治疗会引起免疫相关不良事件，其中心肌炎的发病率和病死率相对较高；在世界卫生组织的数据库中，ICIs 引起心肌炎的频率从单药治疗的 0.54 % 到联合治疗的 1.22 % 不等^42-43。

(2) 另有研究发现 ICIs 联合治疗比单独一种 ICIs 治疗发生心肌炎的风险明显升高可达 4.74 倍⁴⁴。

(3) 不同类型的 ICIs 导致心肌炎发生的风险亦不同。据报道，抗 CTLA-4 单药治疗心肌炎的患病率最高（3.3%），其次是抗 PDL-1（2.4%）和抗 PD-1 药物（0.5%）⁴⁵。抗 CTLA-4 和抗 PD-1 联合治疗是导致心肌炎发生的强风险因素，心肌炎亦是联合治疗最常见的死亡原因。

(4) 心肌炎通常发生在 ICIs 治疗开始后的早期，多数心肌炎病例在 ICIs 开始后的最初 1 至 2 个月内出现，大多数发生在 3 个月内。有研究发现近 50% 的 ICIs 相关心肌炎患者可发生重大心血管不良事件，包括重症心肌炎、心律失常、心力衰竭、心源性休克或死亡⁴⁶。

病理生理

心肌炎大致分为三个阶段，急性期，亚急性期，慢性期。

1、第一阶段：急性期

病毒侵入人体后，感染心肌细胞，NK 细胞的杀伤及心肌细胞的坏死致使病毒颗粒入血，与 Toll 样受体结合，活化巨噬细胞，活化后的巨噬细胞刺激各种炎症细胞，分泌细胞因子 IL、TNF、IFN 等杀伤病毒。

2、第二阶段：亚急性期

若第一阶段炎症反应剧烈，病程进展，单核细胞开始浸润，细胞免疫被激活来进一步杀伤病毒。

3、第三阶段：慢性期

若炎症反应继续，心肌细胞纤维化、增生肥厚，逐渐进展为慢性心肌病⁴⁷。

诊断

诊断要点：确认疑似心肌炎的简化流程如图 3。1、临床表现：心肌炎的临床表现多样，轻重不一，从轻微症状（如胸痛、心悸等）到严重症状（如心力衰竭引起的水肿、少尿等）均可出现。体征包括心动过速、肝脏肿大等。心律失常发生率高达 45%，包括室性心律失常、房性心律失常和高度房室传导阻滞。暴发性心肌炎起病急骤，短时间内可出现血流动力学异常、心力衰竭等。2、辅助检查：①实验室检查：血清学标志物（如 cTnI/T

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2024-05-13

1. Mahrholdt H, Wagner A, Deluigi CC, Kispert E, Hager S, Meinhardt G, Vogelsberg H, Fritz P, Dippon J, Bock CT, Klingel K, Kandolf R, Sechtem U. Presentation, patterns of myocardial damage, and clinical course of viral myocarditis. Circulation. 2006 Oct 10;114(15):1581-90. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.606509. Epub 2006 Oct 2.

2. Kindermann I, Barth C, Mahfoud F, Ukena C, Lenski M, Yilmaz A, Klingel K, Kandolf R, Sechtem U, Cooper LT, Böhm M. Update on myocarditis. J Am Coll Cardiol. 2012 Feb 28;59(9):779-92. doi: 10.1016/j.jacc.2011.09.074.

3. Mahroum N, Lavine N, Ohayon A, et al. COVID-19 Vaccination and the Rate of Immune and Autoimmune Adverse Events Following Immunization: Insights From a Narrative Literature Review. Front Immunol. 2022;13:872683. Published 2022 Jul 5. doi:10.3389/fimmu.2022.872683

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感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

张冯筱（华中科技大学同济医学院附属协和医院）