Noonan综合征

Noonan 综合征（Noonan syndrome，NS）是一种以特殊面容、身材矮小、先天性心脏病和胸廓畸形等为主要表现的常见遗传综合征，其发病主要与 RAS-MAPK 信号通路异常相关。

国外报道 NS 在活产儿中的发病率为 1/2500~1/1000，为仅次于 21-三体综合征的常见合并先天性心脏缺陷的综合征，国内目前对该病的发病率尚缺乏统计^1-2。

1、致病基因

NS 的发病与丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路（RAS-mitogen-activated protein kinase, RAS-MAPK）的信号上调有关。

（1）RAS-MAPK 通路是广泛分布的重要细胞信号转导途径，可将生长因子、细胞因子、激素等细胞外信号转导至细胞内，促进细胞的增殖、分化、代谢等。当细胞膜表面受体与激素等信号分子结合后，细胞表面受体发生磷酸化，导致生长因子受体结合蛋白 2 的募集，与鸟嘌呤核苷酸交换因子形成复合体，使 GDP-RAS 转变为具有活性的 GTP-RAS。活化的 RAS 蛋白再通过一系列的磷酸化反应，激活 RAF-MEK-ERK 级联反应。最终，激活的 ERK 信号分子进入细胞核内，调节下游基因的转录，并对刺激信号作出反应。

（2）与 NS 相关的致病基因均编码上述信号通路中的重要蛋白^3-4。2001 年，Tartaglia 等⁵发现了 NS 的首个致病基因 PTPN11。截至目前，研究者共发现 16 种基因的变异与 NS 的发病相关，具体包括 PTPN11、SOS1、RAF1、BRAF、HRAS、KRAS、NRAS、SHOC2、MAP2K1、MAP2K2、CBL、R1T1、RASA2、A2 ML1、SOS2 和 LZTR1 等。除 LZTR1 外，其发病均呈常染色体显性遗传^5-7。

2、基因型与表型的对应关系和病理生理学机制

（1）PTPN11 为 NS 最常见的致病基因，定位于染色体 12q24,1 区。

1）仅 50% 的 NS 患者携带 PTPN11 的错义突变，均属于功能获得性突变，且主要聚集于其蛋白质产物的 N-SH2 和 SHP-2 的 PTP 两个功能域，其中以第 8 外显子中的 N308D 突变最为常见^8-9。

2）对 PTPN11 基因缺陷小鼠进行的研究表明，PTPN11 编码的 SHP-2 蛋白对于胚胎心脏瓣膜的发育至关重要。SHP-2 蛋自参与调控的 Ras/MAPK 信号通路与一系列生长因子和细胞因子的信号转导有关，例如生长激素（growth hormone，GH）、胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）和成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）等，其变异将导致身材矮小、骨骼畸形等多种 NS 表型¹⁰。

3）与非 PTPN11 突变型患者相比，PTPN11 突变患者更多源于家族遗传，PVS、房间隔缺损、身材矮小、隐睾的发生率较高，同时可能与幼年单核细胞增多症（Juvenile myelomonocytic leukaemia，JMML）的发生相关。

（2）SOS1 基因为 NS 次常见的致病基因，位于染色体 2p22-p21 区，约占 NS 患者的 20%。

SOS 1 编码的蛋白质产物为 RAS 特异性的鸟嘌呤核苷酸交换因子，能够使 RAS-GDP 转变为具有活性的 RAS-GTP，是 RAS-MAPK 信号通路的重要因子之一。绝大多数 SOS1 突变为错义突变，突变主要集中于 DH、PH、REM、CDC25 等 4 个功能区¹¹。SOS1 突变的 NS 外胚层异常的发生率较高，但智力障碍、身材矮小和房间隔缺损的发生率较 PTPN11 突变患儿少^12-14。

（3）5%~15% 的 NS 患者携带 RAF1 基因的突变。RAF1 位于染色体 3p25 区。RAF-MEK-ERK 级联是重要的 RAS 效应途径。共有 3 种 RAF 丝氨酸-苏氨酸激酶（ARAF、BRAF、RAF1）参与激活 MEK-ERK 级联^15-17。研究者发现，RAF1 突变的 NS 肥厚性心肌病的发生率明显增多，同时与特异性的热点突变位点相关，包括 Ser259 和 Ser621^18-20。

（4）大约 2% 的 NS 患者可检测到染色体 12p12.1 区 KRAS 基因的胚系突变。有研究表明，携带 KRAS 突变的 NS 患者认知问题较为严重，均存在轻至中度的认知障碍^21-22。

（5）SHOC2 是 2009 年发现的 NS 相关基因，定位于染色体 10q25 区，是广泛表达的蛋白质和 RAS-MAPK 信号通路的正调节剂，其错义突变 c.4 A>G（pSer2 Gly）可提供 1 个十四酰化氨基末端的识别位点十四饱和脂肪酸可与之结合，导致目标基因的表达，从而上调 RAS-MAPK 通路。与其他 NS 相比，SHOC2 突变所致的 NS 伴有稀疏易脱落的毛发、明显的多动行为、以及更多的二尖瓣发育不良和房间隔缺损^23-24。

（6）其他相对常见的 NS 致病基因包括 CBL、RIT1、BRAF 等。

1）CBL 定位于染色体 11q23.3 区，其产物为一种普遍表达的 E3 泛素连接酶，能够负性调节受体络氨酸激酶下游的细胞内信号转导。CBL 突变的 NS 患者除常见的特殊面容、发育迟缓、隐睾外，还伴有左心房扩大，二尖瓣、主动脉瓣狭窄、二尖瓣关闭不全及 JMML 的易感性等特异性表现^25-27。

2）2013 年，Aoki 等²⁸明确了 RIT1 是 NS 的致病基因之一。RIT1 位于染色体 1q22 区，编码产物为 RAS 蛋白亚型。RITI 突变的 NS 患者除具有特殊面容、身材矮小、先天性心脏病等典型的 NS 表型外，还具有较高的 HCM 发病率。

3）BRAF 是 RAS-MAPK 通路中的重要因子，参与激活 MEK-ERK 级联。该基因位于染色体 7q34 区其突变常与心-面-皮肤综合征（cardio-facio-cutaneous syndrome，CFC）相关，但在符合 NS 诊断的个体中也有 BRAF 突变的报道，但病例较少。携带 BRAF 突变的患儿具有典型的 NS 特征，但无 CFC 相关的皮肤异常²⁹。

Noonan 综合征 1968 年由 Jacqueline Noonan 首次报道，曾被认为是一类常染色体显性遗传病，但也有少数病例呈常染色体隐性遗传^1,6。