破伤风

破伤风梭状芽胞杆菌属于梭形芽孢梭菌属，革兰阳性的专性厌氧菌，在自然界分布广泛，可存在于灰尘、土壤、人或哺乳动物的肠道及粪便、生锈工具如钉子、针头和铁丝网等¹。其菌体细长，大小为（0.5～1.7）μm×（2.1～18.1）μm，革兰染色阳性，有周鞭毛、无荚膜，芽孢呈正圆形，直径大于菌体，位于菌体顶端，细菌呈鼓槌状，最适生长温度 33℃~37℃。

1、破伤风梭状芽胞杆菌严格厌氧。在血平板上，37℃ 培养 48 小时后始见薄膜状爬行生长物，伴 β 溶血。不发酵糖类，不分解蛋白质。在含有蛋白胨或组织提取物的常用培养基上生长较好。

2、破伤风杆菌芽孢的形成与环境密切相关，在 pH≥7 且温度接近 37℃ 时，芽孢在 24 h 内开始形成，通常持续 4~12 d。

3、芽孢存活力强，在干燥的土壤和尘埃中可存活数年，在中等加热环境（75~80℃，10 min）仍能存活，直到 100℃ 持续 1 h 才可被完全破坏。芽孢在复杂培养基（如肝肉汤）中厌氧或需氧条件均可发生复苏，最佳温度为 37℃²。

4、芽孢耐煮沸和各种消毒剂。灭活芽孢需要在苯酚（5%）、甲醛（3%）、氯胺（1%）或过氧化氢（6%）溶液中浸泡 15~24 h。利用液态碘或 2% 戊二醛在 pH 值 7.5~8.0 条件下，3 h 内可杀死芽孢；高压蒸汽灭菌 15~20 min 可破坏芽孢³。

破伤风梭菌对活组织、淋巴结、血液无侵袭力，但可产生毒素引起发病。主要产生两种外毒素。

1、破伤风溶血毒素（Tetanolysin）

目前溶血素的作用尚未明确，可能造成组织损伤。

2、破伤风痉挛毒素（Tetanospasmin）

(1) 是引起破伤风临床表现的主要致病物质。是已知的毒力最强的毒素之一⁴，属于神经毒素，毒性极强，小鼠腹腔注射的半数致死量（median lethal dose，LD50）为 0.015 ng，对人的致死量小于 1 μg。该毒素在细菌溶解时释放，不耐热，65℃ 30 min 可破坏，亦可被肠道中存在的蛋白酶所破坏。因该毒素致病剂量、致死剂量极低，罹患该病治愈后不足以使人体形成免疫力，如不进行主动免疫，仍有复发和再次发病的可能。

(2) 破伤风痉挛毒素是单链蛋白，相对分子质量约 150 kDa，由 1315 个氨基酸组成，被切割为重链和轻链，由二硫键连接在一起⁵。

1) 重链的 C 末端负责与神经细胞突触前膜的结合及内化，含有破伤风毒素的囊泡沿轴突逆行到达脊髓和脑干并转移至神经元胞体，与这些部位的受体不可逆结合，并转移至节前抑制神经元，其 N 末端协助轻链从囊泡转移到细胞质内^6-8。

2) 轻链具有锌离子依赖的肽链内切酶活性，能剪切囊泡相关的小突触囊泡蛋白-2，阻止囊泡中甘氨酸或 γ-氨基丁酸等抑制性神经递质的释放⁹，脊髓前角细胞和自主神经元的去抑制导致肌肉强直、痛性痉挛和广泛的自主神经不稳定。

1、钉子或针造成的穿刺伤、挤压伤、烟花爆竹炸伤、注射毒品等药物、烧烫伤患者、分娩或流产、超过 6 h 未处理的伤口或手术器械消毒不严等；

2、在一项纳入 2422 例破伤风患者的研究中，21.9% 的患者没有发现明显的侵入伤口，推测破伤风梭菌也可能通过小的擦伤创面侵入机体¹⁰；

3、动物致伤感染破伤风杆菌的风险更高。

1、慢性中耳炎、慢性鼻窦炎、牙周感染、肛周感染；

2、伤口窄而深（如刺伤）且伴有被泥土、粪便、痰液污染的伤口等；

3、大面积创伤、烧伤、坏死组织多，局部组织缺血同时伴有需氧菌或兼性厌氧菌混合感染；

4、疫苗接种不全的母亲所生的婴儿可患新生儿破伤风，发生于未消毒的器械处理脐带或粪便污染脐带残端导致感染等情况。

如消化道手术史、消化道穿孔等。

如昆虫咬伤、开放性骨折、慢性伤口、静脉药物滥用等¹¹。

全世界每年的破伤风发病数量约 100 万例，死亡人数为 30 万~50 万例。

1、区域差异

(1) 2019 年全球疾病负担研究估计全球外伤后破伤风病例总数超过 46000 例，其中有 28000 例死于外伤后破伤风，其中大多数发生在南亚地区和撒哈拉以南的非洲地区¹³。

(2) 2015 年世界卫生组织（world health organization，WHO）报告约 34000 例新生儿死于破伤风，与 1988 年的数据相比下降了 96％^14-15。

(3) 2015-2017 年一项桂林市的调查显示，外伤后破伤风年均发病率为 0.43/10 万¹⁶。

(4) 2014-2018 年石家庄市和南京市的调查显示，外伤后破伤风年均发病率分别为 0.42/10 万和 0.17/10 万，≥65 岁人群年均发病率分别为 1.32/10 万 和 0.45/10 万¹⁷，远高于美国及欧洲地区外伤后破伤风发病率（0.01/10 万）¹⁸。

(5) 美国自 20 世纪 40 年代中期开始普遍接种含破伤风类毒素疫苗后，报告的破伤风发病率从 1947 年的 0.39/10 万下降到 2016 年的 0.01/10 万。

2、年龄/性别差异

(1) 破伤风可发生于任何年龄段，在非新生儿破伤风患者中，老年人发病率高于年轻人^16,19-22，男性高于女性^16,23-26，体力劳动者高于脑力劳动者^16,21,25-27。数据显示，健康人群破伤风抗体保护率呈随年龄增长而下降的趋势^28-32。由于儿童普遍接种破伤风疫苗以及采取了良好的暴露后预防措施，目前发病率已降至较低水平^33-34。

(2) 2003-2019 年，澳大利亚全国 44% 的破伤风住院病例和 63% 的报告病例发生在>65 岁老年人^35-36。

(3) 2001-2016 年，美国国家重点疾病监测系统（national notifiable diseases surveillance system，NNDSS）报告了 3 例新生儿破伤风病例和 459 例非新生儿破伤风病例，非新生儿病例的中位数年龄为 44.0 岁，60% 的病例为男性。65 岁以上人群的破伤风发病风险和病死率均高于 65 岁以下人群³⁷。

3、人群差异

(1) 2001-2016 年 NNDSS 报告破伤风几乎都发生在未接种或未全程接种含破伤风类毒素疫苗（tetanus toxoid-containing vaccine，TTCV）、TTCV 接种史不详的人群中³⁷。

(2) 欧美国家研究数据发现，外伤后破伤风病例多见于无免疫史或免疫史不详的人群和注射吸毒人群³⁸。

4、环境差异

在自然灾害期间，破伤风患病风险可能增加。2010 年海地地震后其破伤风发病率较平时升高，严重自然灾害后破伤风死亡率在 19%~31% 之间³⁹。

人类对破伤风杆菌无自然特异性抗体，非新生儿破伤风不会通过人传人，未注射过疫苗的人普遍易感，罹患破伤风后痊愈的患者不会获得免疫力。

1、外伤高风险职业人群

特殊职业人群或特定人群如军人、警察、消防员、野外工程工作人员（石油、电力、铁路、地质采矿等）、服刑人员、中学及普通高校大学新生、建筑工人、农林牧渔等野外作业人员、运动员、野外运动爱好者（潜水、旅游、户外攀登等）发生外伤（或烧伤）风险显著高于一般人群，结合我国成年人体内破伤风抗体水平整体较低的现状，上述人群属于外伤后破伤风的潜在高风险人群。

(1) 我国不同研究中破伤风病例的职业构成显示，农民占 54.6%~98.0%^40-44，军人占 19.4%⁴⁵，工人占 13.0%~34.0%^46-49，学生占 10.0%~19.5%^41,45-46,50。

(2) 南京市和石家庄市 497 家二级以上医疗机构开展的回顾性病例调查显示，86.6% 的破伤风确诊病例为农林牧渔从业人员¹⁷。

(3) 昆明市第三人民医院对收治的 80 例破伤风病例进行回顾发现，农民、工人、学生占比 82.5%，其中 30% 并发心肌损害，32.5% 出现呼吸衰竭⁴⁹。

2、老年人

(1) 石家庄市和南京市的研究提示，>60 岁人群年均发病率分别为 1.41/10 万和 0.44/10 万，分别是当地全人群发病率（0.42/10 万和 0.17/10 万）的 3.4 倍和 2.6 倍¹⁷。

(2) 桂林市破伤风流行病学调查也显示，>65 岁人群年均发病率为 1.43/10 万，高于全人群年均发病率 0.43/10 万¹⁶。

(3) 20 世纪 60 年代我国开始使用百日咳-白喉-破伤风联合疫苗（diphtheria，tetanus and pertussis combined vaccine，DTP）疫苗，1978 年 DTP 疫苗纳入计划免疫。因此，20 世纪 60 年代以前出生人群（>65 岁）均为免疫空白人群，是破伤风发病的高危人群。

3、免疫功能受损人群

(1) 一般包括先天性免疫缺陷、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者、血液病或其他恶性肿瘤、干细胞移植或器官移植以及慢性肾功能衰竭患者。

(2) 免疫功能受损人群由于其免疫应答产生的速度和水平都低于健康人群，伤口愈合速度也明显较低。同时，免疫功能受损人群破伤风免疫史往往不完整甚至缺失，因此免疫功能受损人群发生外伤且发生破伤风暴露时，破伤风发病风险将明显增加。