非糜烂性反流病

GERD 是最常见的食管疾病。胃食管腔因过度接触（或暴露于）胃液而引起的临床胃食管反流症和食管黏膜损伤的疾病称为胃食管反流。胃食管反流及其并发症的发生是多因素的。其中包括食管本身抗反流机制的缺陷，如食管下括约肌功能障碍和食管体部运动异常等；也有食管外诸多机械因素的功能紊乱。

非糜烂性反流病的准确表述是非糜烂性胃食管反流病，指胃（包括十二指肠内容物）反流至食管，引起反流、烧心等，但无食管黏膜破损或巴雷特食管表现的疾病。多数学者认为食管收缩功能异常、食管敏感性增加、精神因素等与本病的发生有关。罗马 IV 共识将 NERD 定义为存在异常酸暴露时间（abnormal acid exposure time，AET），伴或不伴有未接受抗分泌治疗时进行的动态反流监测所发现的反流—症状关联¹。

内脏高敏感性（esophageal visceral hypersensitivity，EVH）意味着在周围或中央层存在食管神经元缺陷，从而提高了对食管刺激的感知能力^6-7。食管内脏高敏感反应已被认为是一种解释 NERD 胃灼热的重要病理生理机制^8-9，在临床上被认为是由痛觉障碍或痛觉过敏引起的。NERD 患者在酸刺激和机械刺激及胆碱能药物方面体现了较高的食管敏感性^10-11。

1、降钙素基因相关肽和 P 物质

推测 CGRP 和 SP 在食管黏膜中的过度表达可能和 NERD 患者内脏超敏感性有关。

（1）降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）是广泛分布于神经系统的一种神经肽，其在外周及脊髓参与伤害性信息的传递及痛敏化的形成，并与 P 物质（substances P，SP）、辣椒素 1 型受体、血管活性肠肽、5-羟色胺、糖皮质激素等生物活性物质或受体在痛觉调制过程中存在相互影响。

（2）在中枢端末梢释放的 P 物质与痛觉传递有关，其 C-末端参与痛觉的传递。当神经受刺激后，SP 可在中枢端和外周端末梢释放，与 NK1 受体结合发挥生理作用。

2、酸敏离子通道

酸敏离子通道（acid sensitive ion channels，ASICs）在背根神经节中表达，并广泛分布于脑内⁸。NERD 患者产生烧心、胸痛等不适症状和 ASIC3 的表达有明显的相关性。ASIC3 在食管感觉神经元及多种组织中高度表达⁹。ASIC3 在食管内脏超敏感性中起重要作用，NERD 患者食管黏膜和背根神经节中的 ASIC3 表达同时上调，ASIC3 被 H+激活后可产生快速失活和稳态失活的双相电流。快速失活电流具有幅度高、爆发性强的特点，致使食管黏膜的局部组织发生电生理紊乱，相应的异常电荷传导刺激感觉神经末梢进而造成疼痛不适。

3、食管上皮细胞间距增宽

酸暴露本身可以通过中枢敏感化增加内脏敏感性，其会促进患者细胞间隙扩大进而增加黏膜下内脏传入神经对有毒化学物质的暴露^12-13。在显微镜下观察 NERD 患者的食管黏膜发现上皮细胞间隙增宽（Dilated intercellular spaces，DIS）等一系列超微结构的改变¹⁴。随着 DIS 等食管黏膜超微结构的改变，进入并停留在食管黏膜下细胞间隙的 H^＋增多，使得原本不会引起症状的弱酸反流也可产生烧心、胸痛等典型的反流症状，同时 H^＋在食管黏膜的异常堆积也使局部炎症因子增多炎症反应加强，共同引起食管黏膜的内脏高敏感性。

黏膜疾病只是调节食管敏感性的众多因素之一。食管酸暴露可能与黏膜疾病的存在有关，并可引发症状，但这种关系比较错综复杂。

临床研究已发现，患有焦虑症和各种应激形式（例如，睡眠剥夺）的患者对反流事件的症状报告的可能性增加^15-16。尽管 NERD 和精神心理因素之间相关机制不明，脑-肠轴概念的提出为精神心理因素对胃肠道病理生理变化产生影响提供了理论依据。在压力应激状态下，中枢神经系统通过下丘脑-垂体-肾上腺轴可以直接或间接促进胃肠激素及甘丙肽、5-羟色胺等神经递质的释放，进一步促使食管平滑肌功能改变，黏膜敏感度异常增高，最终导致烧心、反酸、胸痛等不适^17-24。

白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、IL-8 和 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）均为重要的炎症介质，蛋白酶激活受体-2、环氧合酶-2 等高敏感直接相关的指标均在炎症反应过程中发挥重要作用。炎症因子以及高敏感指标的活化同样参与到了 NERD 的发病机制中。