边缘区淋巴瘤

1、边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphoma，MZL）是一组异质性较强的惰性淋巴瘤，起源于淋巴滤泡的边缘区，可以发生于脾、淋巴结和黏膜淋巴组织。MZL 包括 3 种类型，分别是黏膜相关淋巴组织（mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）结外 MZL（简称”MALT 淋巴瘤“，占 70%）、淋巴结 MZL（nodal MZL，NMZL，占 20％）和脾 MZL（splenic MZL，SMZL，占 10％）。三者在形态学、免疫表型和基因表型方面相似，但其临床表现和治疗选择略有差异^1-3。

2、MZL 约占所有非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin's lymphoma，NHL）的 10%，其中 MALT 淋巴瘤最常见²。胃肠道是 MALT 淋巴瘤最常见的原发部位，约占所有 MALT 淋巴瘤的 50%，其他常见部位包括眼附属器、腮腺、肺部、甲状腺和皮肤等，约 15%~20% 的患者存在骨髓受侵。大部分 MALT 淋巴瘤为局限性疾病，约 1/3 的患者表现为播散性⁴。

原发于皮肤的 MZL 由于其独特的临床和遗传学特点，在 2022 年第 5 版 WHO 造血淋巴肿瘤分类（5th edition of the WHO classification of haematolymphoid tumours，WHO-HAEM5）中，原先属于 MALT 淋巴瘤的原发皮肤 MZL 被单独归为一类新亚型⁵。此外，在新分类中，儿童型 MZL 也从淋巴结 MZL 中独立出来，作为一个新的亚型列出，其生物学特点和儿童型滤泡性淋巴瘤有一定重叠，临床表现都相对低危³。详见表 1。

1、病因学

MZL 的病因与慢性感染或炎症所致的持续免疫刺激有关，同时合并自身免疫性疾病及应用免疫抑制剂者也会增加 MZL 的发病率。

(1) 胃 MALT 淋巴瘤与 Hp 的慢性感染有关，小肠 MALT 淋巴瘤与空肠弯曲菌感染有关，22%～35% 的淋巴结 MZL、脾脏 MZL 和非胃 MALT 淋巴瘤中存在丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染^8-9。其他感染还包括与结膜和眼附属器 MZL 相关的鹦鹉热衣原体、与皮肤结外 MZL 相关的伯氏疏螺旋体和支气管结外 MZL 相关的木糖氧化无色杆菌²。

(2) 甲状腺 MALT 淋巴瘤与桥本甲状腺炎有关，发生淋巴瘤的风险增加 70 倍¹⁰；腮腺 MALT 淋巴瘤与干燥综合征有关，发生淋巴瘤的风险增加 44 倍¹¹；约 15% 的原发性肺 MALT 淋巴瘤合并有自身免疫病，包括多发性硬化、系统性红斑狼疮等，特别是干燥综合征，都是肺 MALT 淋巴瘤的危险因素^1-2。

2、发病机制

(1) 慢性感染或自身免疫过程引起持续性抗原刺激，导致多克隆性 B 细胞增殖和炎症反应吸引中性粒细胞分泌活性氧（reactive oxygen species，ROS）。ROS 是一种基因毒性物质，可能导致一系列基因异常。此外，慢性淋巴增殖性刺激引起 B 淋巴细胞长时间增殖可增加 DNA 损伤的风险（双链断裂和转位），这是因为高频突变和类别转换重组会导致 B 细胞基因组不稳定。基因异常通常涉及 NF-κB 激活相关基因，NF-κB 是免疫系统中调控 B 细胞生长增殖的一种重要转录因子。这一信号通路的组成性激活导致 B 细胞增殖失控，最终导致受累组织发生肿瘤样转化。

(2) 淋巴细胞（或获得性 MALT）通过长时间抗原刺激浸润结外正常情况下缺乏 MALT 的组织。靠近上皮组织的 MALT 可接受来自上皮本身的刺激（如自身免疫性疾病），或抗原通过上皮细胞或传入淋巴管进入淋巴组织（如外源性感染）。

1、MALT 淋巴瘤

高达 40% 的 MALT 淋巴瘤患者携带重现性遗传学改变，包括染色体易位和非平衡异常，这取决于物种的特异性。MALT 淋巴瘤患者最常见的结构性染色体异常为 t（11；18）（q21；q21），占 15%~40%，尤其多见于胃和肺脏 MALT 淋巴瘤¹²。其他染色体易位包括 t（14；18）（q32；q21）、t（1；14）（p22；q32）和 t（3；14）（p13；q32），这些均涉及 14 号染色体的免疫球蛋白重链可变区（immunoglobulin heavy chain variable region，IGHV），是一类特殊的突变异常¹³，详见表 2。

2、淋巴结 MZL（NMZL）

NMZL 无特异性细胞遗传学和分子改变，部分学者在 NMZL 发现包括+3、+7、+12、+18，以及伴随 1q21 或 1q34 断点的 1 号染色体的结构性重排¹⁴。并认为 3 号染色体部分区域扩增可能是 NMZL 的一个常见标志，见于在 20%-25% 的患者中，在 EMZL 患者中也可见。超过 3/4 患者携带 IGHV 基因突变，主要表现为 IGHV3、4 片段区突变。虽然这些突变在 HCV 阳性和 HCV 阴性患者都可发生，但等位基因 IGHV1-69 多见于 HCV 相关性疾病，提示分化抗原的刺激驱动了 B 前体细胞的选择，且 HCV 本身可能也存在致病作用¹⁵。

3、脾 MZL（SMZL）

SMZL 的确切发病机制尚不清楚，起源于边缘区 B 细胞，由于存在 IGHV 基因高频突变^16-17，被认为来源于后生发中心，但尚有 1/3 的患者不存在突变。相反，SMZL 中一些原癌基因如 BCL-6、PAX5 及 PAM1 等突变频率较低，提示存在一种不涉及生发中心转运的分化通路¹⁸。

(1) 80%SMZL 患者存在细胞遗传学异常，最常见的是完全或部分 3q 三体（30%~80%）和+12q（15%~20%）。但 SMZL 最具特征性的核型异常是 7q32 染色体缺失或转位，约 40% 的患者携带该异常。其他异常涉及 8 号、9q34、12q23~24、17p 和 18q 染色体，虽然不是特征性的，但对 SMZL 的诊断有一定提示作用¹⁹。

(2) SMZL 存在特征性的分子信号转录模型，表现为 AKT1、BCR 和 NF-κB 信号通路相关基因的过表达。约 60% 的 SMZL 患者存在边缘区 B 细胞发育相关信号通路的基因突变，最常见的是 NOTCH2 基因突变，约占 20%²⁰。由于这些突变在 SMZL 中限制性表达，可作为这种淋巴瘤亚型潜在的诊断标记（甚至治疗靶点）⁷。