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锰中毒

文献评审 2022-01-01·最新修订 2022-05-19

张加艳审核专家
重症医学科天津医科大学总医院

基础知识

一、定义

1、锰是地球上丰富程度排名第 12 位的元素，占地壳的很大一部分¹。

（1）其在土壤中的浓度为 40~900 mg/kg²。锰是各种工业中必需的元素，存在于许多产品中，包括钢、电池、动物饲料、颜料和陶瓷¹。

（2）锰是各种食物（水果、坚果、豆类、全谷物和现泡茶）中普遍存在的一种元素。

（3）同时它也是维系人体和哺乳动物生物学的一种微量元素^3-6。锰在哺乳动物组织中的含量为 0.3~2.9 μg Mn/g 组织湿重⁷ ，这使得锰成为组织中最常见的金属之一。

2、由于锰在地壳中含量丰富，食物中广泛存在，并且广泛用于工业用途，因此锰的过度暴露时有发生，并且可能导致严重的神经后果³。

二、病因

1、饮食方面

（1）由于锰广泛存在于人体饮食中，因此人体内通常不存在临床上公认的症状明显的锰缺乏症。

（2）素食主义者的摄取量略高，估计大约为 11 mg/天⁸，这些摄取量足以维持理想的健康状态，略高于美国国家科学院推荐的摄取量，但饮食中过量的锰几乎很少导致毒性。由于锰在肠道中的吸收受到严格控制，因此尚未报告膳食暴露毒性。

2、通常情况下，铁缺乏（Iron deficiency，ID）会锰的吸收增加⁹，在锰暴露过度的情况下，ID 会加快其在组织中的蓄积^10-11。

3、环境来源

（1）锰的职业暴露是锰神经毒性最常见的原因。锰神经毒性的一些病例与采矿业、制造业和焊接工业中的锰暴露有关^12-13。锰过度暴露最常见的方式是吸入过量的空气传播的锰颗粒，主要是在工厂和采矿业中，在这些行业中生产的锰被用于焊接、冶炼和电池生产。

（2）目前关注的另一个锰暴露的潜在环境来源是最近批准的汽油添加剂甲基环戊二烯三羟基锰，它在燃烧后会以磷酸盐、硫酸盐和氧化物的形式向大气中释放出锰化合物^14-16，其中超过 90%的颗粒可被吸入¹⁷。长期暴露于甲基环戊二烯三羟基锰形式的空气传播锰或饮用被锰污染的饮用水可能会在将来引起健康问题，对于易受感染的婴儿和缺铁人群中尤其如此，有报告称在饮用被锰污染的饮用水后出现锰过度暴露的情况¹⁸。

4、肝病

在健康人群中，由于锰通过胆汁排泄，因此肝脏蓄积的锰水平更高。

（1）存在锰毒性风险的人包括肝病患者^19-21，肝病可能影响锰通过胆道系统排泄的正常过程^22-23。

（2）在长期的锰暴露过程中，肝衰竭（尤其是在患有高血氨症的情况下）可能影响多巴胺和去甲肾上腺素等单胺类神经递质合成的底物供应²⁴。

5、母乳和婴儿配方奶粉

在人（和动物）乳中，锰浓度随哺乳阶段的变化而变化^3,25-28。人乳中的锰明显以三价氧化状态形式存在，锰在人乳中与乳铁蛋白（母乳中的主要铁结合蛋白）结合。该蛋白大量存在于整个小肠表皮细胞的刷状缘膜中，因此可以在整个胃肠道中调节对锰的摄取。

（1）由于在配方奶粉中，锰以二价氧化状态形式存在，因此乳铁蛋白无法调节通过胃肠道进行的吸收。因此，婴儿配方奶粉中锰的转运很可能受不同于人乳中机制的机制控制。

（2）虽然大多数婴儿配方奶粉都不含乳铁蛋白，但根据现有的研究，在过去几年中，配方奶粉企业生产的一些配方奶粉添加了包括乳铁蛋白在内的生物活性成分²⁹。但在全新的含有乳铁蛋白的配方奶粉中，锰的传递方式更可能类似于人乳。

（3）婴儿配方奶粉中锰浓度可能存在很大的差异（33~300 µg/L）^25-26,30-31。通常情况下，婴儿配方奶粉中的锰浓度比人乳中的锰浓度更高³。

6、肠外暴露

（1）锰神经毒性的风险与全肠外营养（Total Parenteral Nutrition，TPN）有关，尚未就肠外锰剂量提出明确的标准。

1）因为这些营养液通常经过了配制，加入了锰以及其他基本微量金属，并且可能含有污染物锰^32-33。Wilson 等人的一项报告发现，在不含任何补充剂的情况下，TPN 溶液中的锰浓度范围为 5.6 至 8.9 µg/L³⁴。

2）大多数人由于肠外营养，体内锰水平显著升高，停止 TPN 的锰补充后，可能持续存在高水平^35-36。

3）已发表的文献表明，接受 TPN 成人的推荐锰日剂量范围较广，为 200 倍，范围从 0.18~0.91 µmol（0.01~0.05 mg）的低剂量到 40 µmol（2.2 mg）的高剂量。

4）锰含量≥0.1 mg /天的 TPN 溶液导致的锰中毒已经得到了充分证实^37-39。

（2）需要承认的是，接受 TPN 的婴儿，尤其是早产儿，金属的稳态控制可能不完整或不成熟。

（3）除绕过锰吸收通常被严格控制的胃肠道的稳态屏障外⁴⁰，许多接受 TPN 溶液的儿童和婴儿还患有肝功能不全和胆汁淤积，从而影响他们的胆道锰排泄。

（4）最后，锰诱导毒性的其他风险还与正在发育的大脑的整体神经生理不成熟有关，可能会使得进入大脑的锰比成人大脑中的更多。

三、发病机制

虽然暴露途径产生的症状存在细微差异，但最终结果是锰蓄积在大脑（尤其是基底神经节）中，影响神经递质系统，产生神经毒性。

1、已提出的锰神经毒性的机制范围从神经传递的功能变化到细胞器受损和锰蓄积导致的氧化应激。

（1）锰对大脑的影响受暴露途径和蓄积程度的影响。

（2）锰吸入通常与氧化应激和神经元细胞凋亡增加有关^41-42，而锰摄入的影响不易察觉，导致神经化学和认知发生改变^43-45。这些差异可能是因为吸入的锰会更直接、更集中地输送到大脑^3-4,6,42。

（3）摄入的锰通过胃肠道，大部分的这种锰都存在于肝脏中^10-11,45，进入大脑的量比吸入的锰要要少得多^42,45。

2、已知锰位于细胞的线粒体中，在线粒体中，其细胞毒性性质与抑制电子传递链的复合体 I 和 II⁴⁶、活性氧（reactive oxygen species，ROS）产生量增加⁴⁷、线粒体膜电位破坏⁴⁸以及半胱天冬酶-3 活化导致细胞凋亡⁴¹相关联。

（1）除产生能量外，线粒体的一个主要的生理功能是隔绝细胞钙⁴⁹，内质网（ER）也具有这一功能⁵⁰。

（2）锰能够诱导 ER 应激⁵¹，这与钙释放到细胞质中有关^52-53。最终，细胞溶质钙发生改变又会触发半胱天冬酶-3 介导的细胞凋亡⁵⁴。

（3）此外，锰导致的 ROS 增加还与脂质过氧化有关⁵⁵。这些数据显示了锰对几个细胞区室的损害范围。被锰损伤的细胞（星形胶质细胞或神经元）无疑会阻碍大脑对动态变化的环境做出反应的能力。

3、了解锰神经毒性进展的下一步就是将（因锰引起的）机制变化与毒性的功能结果联系起来。有关锰神经毒性的详细讨论，请参见 Horning 和 Peres 等人的综述^7,56。

四、生理病理

1、锰是包括骨健康、大量营养素代谢和抵抗ROS在内的许多生物过程所需的基本元素³。

（1）作为磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶的一种成分，锰有助于在糖异生过程中将草酰乙酸转化为磷酸烯醇丙酮酸盐。

（2）锰的超氧化物歧化酶是线粒体中抗活性氧（ROS）的一种价值极高的酶。锰在通过精氨酸酶活性维持身体氨水平方面起着关键作用³。

（3）谷氨酰氨合成酶是一种含锰的酶，负责将谷氨酸盐转化为谷氨酰胺，被认为占大脑中锰的 80%，在处理大脑中的氨方面起着关键作用。

（4）锰的有益作用在于将金属结合到金属蛋白中。一些众所周知的锰金属蛋白包括精氨酸酶（尿素合成中的限速酶）、乙酰辅酶 A 羧化酶（内源性脂肪酸合成的关键催化剂））、磷酸烯醇式丙酮酸脱羧酶和丙酮酸羧化酶（糖异生）、锰超氧化物歧化酶（线粒体抗氧化剂）、谷氨酰胺合成酶（脑氨代谢的关键）和糖基转移酶（骨健康）。

2、摄入量根据生物利用度和每个特定年龄段和性别的典型膳食来源确定。通常情况下，女性膳食中锰的吸收量要多于男性，原因在于铁状态存在差异，具体而言，铁和锰因在肠道中有共同的转运体而呈逆相关，因此如果铁状态较低，锰的吸收量就更大。

3、锰在体内不会代谢，其吸收和排泄方式相同。

（1）平均而言，只有大约 1% 至 5% 的饮食锰在肠道中被吸收²²。饮食中锰的吸收受几个不同因素的影响，包括肠道 pH 值、是否存在二价金属离子转运体（divalent metal-ion transporter-1，DMT1）、竞争吸收的其他二价金属（如铁、铜、锌和钙）和植酸等螯合剂^57-58。

（2）DMT1 是肠道中的主要金属转运体（铁和锰）⁵⁹，但它也是使得锰通过血脑屏障（blood brain barrier，BBB）的关键转运体⁶⁰。

（3）在肠道中，DMT1 的表达主要受全身铁状态的影响⁶¹，十二指肠活检数据表明 DMT1 蛋白水平的升高与血清铁蛋白水平下降有关⁹。有研究表明⁶²，铁和锰在吸收与组织分布方面呈逆相关，通常情况下，铁缺乏（Irondeficiencv，ID）会导致锰的吸收增加⁹。

（4）SLC30A10 的缺乏与帕金森病有关，可能与家族性锰中毒有关⁵⁶。

4、锰转运

许多转运蛋白都参与锰转运，同时它们也参与饮食吸收。

（1）转铁蛋白-转铁蛋白受体和 DMT1 介导的转运是锰跨 BBB 转运的主要机制。

（2）最近有研究表明锌转运体 ZIP-8 和 ZIP-14（SLC30A10）、阳离子转运 ATP 酶 ATP13A2 和钙 ATP 酶 SPCA1 和 SPCA2 在锰转运到大脑中和大脑内也起着重要作用。

（3）锰转运到大脑中和大脑内的药代动力学的详细信息参见三篇文献^3,7,56。

诊断

一、临床表现1、认知和运动障碍锰毒性最终表现为神经疾病，无论是吸入过量的空气传播的锰颗粒，还是饮用被锰污染的饮用水后出现锰过度暴露的情况¹⁸，最终导致类似于帕金森病的认知和运动障碍。（1）急性暴露表现出非常快的神经毒性症状（在暴露几个月内就出现）。（2）在一些国家，还报告了饮用被锰污染的水的人员出现认知功能受损的病例^63-65。饮用被锰污染的地下水源未过滤井水的儿童会出现学习障碍。在孟加拉

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2022-01-01

1. J. A. Roth, M. Garrick, Biochem. Pharmacol., 2003, 66, 1–13.

2. W. C. Cooper, J. Toxicol. Environ. Health 1984, 14, 23–46.

3. M. Aschner, K. M. Erikson, D. C. Dorman, Crit. Rev. Toxicol. 2005, 35, 1–32.

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