肝素诱发的血小板减少

HIT 中的血小板减少症和血栓形成是由 IgG-H-PF4 复合物与血小板表面的 FcγRⅡA 受体结合而引起的（见图 1）。

1、血小板因子 4（platlet factor 4，PF4）

(1) PF4 通常存在于血小板 α 颗粒内，PF4 的 C 端含高浓度赖氨酸残基，是一种带有正电荷的四聚体分子。而肝素分子带大量负电荷，PF4 可以高亲和力与之结合，形成肝素-PF4（H-PF4）大分子复合物。肝素和 PF4 本身都不是抗原，但形成 H-PF4 复合物后，两者构象均发生改变，PF4 构象变得松散，在第 3、4 半胱氨酸残基之间暴露出多个抗原表位，机体内发生免疫反应，产生特异性免疫球蛋白 IgG，直接与 H-PF4 作用形成 IgG-H-PF4 复合物。

(2) 研究还发现血浆多反应性 IgM 可与 H-PF4 结合，通过经典补体途径，促进 H-PF4 抗原和补体在 B 细胞上沉积⁶。

(3) 当肝素诱发的血小板减少症患者再次应用肝素后，PF4 数量可增加 15~30 倍。初次应用肝素时，由于 B 淋巴细胞成熟需要时间，所以抗体的产生需 4~14 d 时间；而当再次使用肝素时，体内存在带有记忆功能的淋巴母细胞，抗体可很快产生。

(4) PF4 还可以与其他聚阴离子结合，包括葡糖氨基聚糖和硫酸软骨素，这种相互作用可能在自发性 HIT 综合征中发挥重要作用。自发性 HIT 综合征是指患者具有 HIT 临床和实验室特征但没有接触过肝素，关于此综合征的报道正在变得越来越多。

2、FcγRⅡA 受体

血小板活化是 HIT 中血栓形成过程的主要驱动因素， Fcγ 受体在 HIT 的病理生理学中起着关键作用，尤其是 FcγRⅡA 受体⁷。

(1) IgG-H-PF4 复合物与血小板膜表面的受体 FcγRⅡA 结合，进而引起大量血小板激活、聚集，血小板数量下降。血小板广泛激活后，血小板膜囊泡释放微颗粒，激活凝血系统，凝血酶形成增加，活化的血小板与凝血因子相互作用，最终导致血栓形成⁸，进一步消耗血小板⁹。

(2) FcγRⅢA 受体可能有助于清除由 HIT 免疫复合物敏感的血小板。

(3) 除了血小板，其他细胞，如单核细胞，有助于肝素的免疫原性，FcγRⅠ 受体也被报道参与单核细胞的激活和组织因子的合成⁷。

中性粒细胞活化和中性粒细胞胞外诱捕网（ neutrophil extracellular traps，NETs），中性粒细胞活化和 NETs 对于 HIT 血栓形成至关重要。

1、IgG-H-PF4 免疫复合物可直接与中性粒细胞上的 FcγRⅡA 结合，或者通过活化的血小板来激活 NETs。

2、HIT 患者中 NETosis 形成的标志物（cfDNA、髓过氧化物酶、弹性蛋白酶、瓜氨酸化组蛋白 H3）水平明显增加。

3、HIT 免疫复合物可诱导富含中性粒细胞、细胞外 DNA、瓜氨酸化组蛋白 H3 和血小板的血栓形成，而中性粒细胞耗竭则消除血栓形成。

4、粒细胞高表达的 PAD4 通过介导组蛋白瓜氨酸化参与 NETs 形成，PAD4 抑制剂 GSK484 可抑制血栓形成，但不能抑制血小板减少¹⁰，抑制 NETosis 将是预防和减少 HIT 中血栓形成的潜在干预措施。

除血浆中的 HIT 抗体外，患者自身合并高凝状态、血管损伤或血流动力学异常、Fcγ R 基因多态性等，也是导致血栓形成的重要因素。

HIT Ⅰ 型为良性过程，发生率为 10%~20% ，通常发生在使用肝素后的 1~2 d ，血小板计数可轻度降低，一般不低于 100 x 10⁹/L，不会导致血栓或出血事件，在不停用肝素类药物的情况下可自行恢复，不需要停药和特殊处理，但应注意与其他类型血小板减少症相鉴别。

HIT Ⅱ 型为免疫相关性，其主要特征是血小板计数显著降低、伴/不伴有严重血栓栓塞风险，其中血栓形成及栓塞并发症是导致 HIT 患者死亡和病残的主要原因，需停用肝素和应用其他抗凝药物。尽管现有治疗已经明显改善了临床结局，但因 HIT 导致患者截肢及死亡的比例仍高达 20%~30%。^19-20