下载
App
icon
专属顾问
icon
返回
顶部
logo
首页诊疗方案临床指南药品
搜索
下载 App
首页搜索结果
诊疗方案详情

肝素诱发的血小板减少

文献评审 2023-09-19·最新修订 2023-09-19
  • 王国蓉审核专家
    血液科 北京朝阳医院
  • 丛佳审核专家
    血液科 首都医科大学附属北京同仁医院

基础知识

定义

肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）是使用普通肝素及低分子肝素过程中出现的一种药物免疫介导并发症。其特点是血小板计数下降，出血风险较低反而体内高凝，易形成血栓1。HIT 患者以体外循环设备反复凝血及动静脉内瘘血栓形成为主要表现，严重时影响透析生命线，甚至危及患者生命。

危险因素

HIT 发生的风险与肝素类药物的类型、肝素暴露时间、暴露方式（静脉/皮下使用、体外循环和各种体外装置、肝素冲管或封管等）、剂量及治疗策略、患者人群、全身性炎症、创伤程度以及性别等有关。
1、肝素应用时间
肝素应用时间越长，肝素诱发的血小板减少症的危险性越高，一般肝素应用时间超过 5 d 危险性明显增加2。
2、使用的肝素种类
(1) 普通肝素应用后血小板减少症的发生率为低分子肝素的 10 倍；
(2) 肝素制剂制作的来源也有关，牛血清制作的肝素比猪血清制作的肝素诱发血小板减少症的危险性高2；
(3) 肝素的剂量与血小板减少症的危险性关系不大3，治疗剂量可能发生风险高于预防剂量。
(4) 普通肝素（ unfractionated heparin ，UFH）诱发的 HIT 高于低分子肝素（ low molecular weight heparin ， LMWH）引起 HIT 的几率4。
3、使用肝素的指征或疾病情况
外科疾病或创伤情况下使用肝素比内科疾病使用肝素更易发生血小板减少症5。其中心外科手术和骨科大手术患者应用 UFH 时 HIT 风险（1%~5%）高于内科和产科患者（0.1%~1%），严重创伤接受外科大手术治疗患者 HIT 风险高于其他患者。
4、性别
女性该病的发生率为男性的 2 倍左右，与女性免疫反应较为活跃有关2。

发病机制

HIT 临床通常分为两型：Ⅰ 型 HIT 为非免疫相关的良性过程，无需特殊处理； Ⅱ 型 HIT 是免疫相关，除非特殊注明，一般文献中的 HIT 都指的是 Ⅱ 型。免疫相关的 Ⅱ 型 HIT 主要涉及到 HIT 抗体的形成。

抗原抗体结合

HIT 中的血小板减少症和血栓形成是由 IgG-H-PF4 复合物与血小板表面的 FcγRⅡA 受体结合而引起的（见图 1）。
1、血小板因子 4（platlet factor 4，PF4）
(1) PF4 通常存在于血小板 α 颗粒内，PF4 的 C 端含高浓度赖氨酸残基，是一种带有正电荷的四聚体分子。而肝素分子带大量负电荷，PF4 可以高亲和力与之结合，形成肝素-PF4（H-PF4）大分子复合物。肝素和 PF4 本身都不是抗原，但形成 H-PF4 复合物后，两者构象均发生改变，PF4 构象变得松散，在第 3、4 半胱氨酸残基之间暴露出多个抗原表位，机体内发生免疫反应，产生特异性免疫球蛋白 IgG，直接与 H-PF4 作用形成 IgG-H-PF4 复合物。
(2) 研究还发现血浆多反应性 IgM 可与 H-PF4 结合，通过经典补体途径，促进 H-PF4 抗原和补体在 B 细胞上沉积6。
(3) 当肝素诱发的血小板减少症患者再次应用肝素后，PF4 数量可增加 15~30 倍。初次应用肝素时，由于 B 淋巴细胞成熟需要时间，所以抗体的产生需 4~14 d 时间；而当再次使用肝素时，体内存在带有记忆功能的淋巴母细胞，抗体可很快产生。
(4) PF4 还可以与其他聚阴离子结合，包括葡糖氨基聚糖和硫酸软骨素，这种相互作用可能在自发性 HIT 综合征中发挥重要作用。自发性 HIT 综合征是指患者具有 HIT 临床和实验室特征但没有接触过肝素，关于此综合征的报道正在变得越来越多。
2、FcγRⅡA 受体
血小板活化是 HIT 中血栓形成过程的主要驱动因素， Fcγ 受体在 HIT 的病理生理学中起着关键作用，尤其是 FcγRⅡA 受体7。
(1) IgG-H-PF4 复合物与血小板膜表面的受体 FcγRⅡA 结合，进而引起大量血小板激活、聚集，血小板数量下降。血小板广泛激活后，血小板膜囊泡释放微颗粒，激活凝血系统，凝血酶形成增加，活化的血小板与凝血因子相互作用，最终导致血栓形成8，进一步消耗血小板9。
(2) FcγRⅢA 受体可能有助于清除由 HIT 免疫复合物敏感的血小板。
(3) 除了血小板，其他细胞，如单核细胞，有助于肝素的免疫原性，FcγRⅠ 受体也被报道参与单核细胞的激活和组织因子的合成7。

内皮细胞的损伤和激活

中性粒细胞活化

中性粒细胞活化和中性粒细胞胞外诱捕网（ neutrophil extracellular traps，NETs），中性粒细胞活化和 NETs 对于 HIT 血栓形成至关重要。
1、IgG-H-PF4 免疫复合物可直接与中性粒细胞上的 FcγRⅡA 结合，或者通过活化的血小板来激活 NETs。
2、HIT 患者中 NETosis 形成的标志物（cfDNA、髓过氧化物酶、弹性蛋白酶、瓜氨酸化组蛋白 H3）水平明显增加。
3、HIT 免疫复合物可诱导富含中性粒细胞、细胞外 DNA、瓜氨酸化组蛋白 H3 和血小板的血栓形成，而中性粒细胞耗竭则消除血栓形成。
4、粒细胞高表达的 PAD4 通过介导组蛋白瓜氨酸化参与 NETs 形成，PAD4 抑制剂 GSK484 可抑制血栓形成，但不能抑制血小板减少10，抑制 NETosis 将是预防和减少 HIT 中血栓形成的潜在干预措施。

患者自身血管、血流、基因因素

除血浆中的 HIT 抗体外，患者自身合并高凝状态、血管损伤或血流动力学异常、Fcγ R 基因多态性等，也是导致血栓形成的重要因素。
图 1 肝素诱导的血小板减少症的发病机制示意图
图片预览

流行病学

1、美国胸科意识学会（ACCP）《抗栓治疗和血栓预防指南》第 9 版汇总：HIT 的发病率取决于临床情况（外科高于内科，很少见于儿科或产科），肝素的类型（普通肝素高于低分子量肝素）和剂量（治疗性与预防性）11（表 1）。
(1) HIT 发病率不高，主要原因是 HIT 的诊断金标准是血小板功能检测，其需在特定的实验室内完成，检测难度较大，临床未能普及，致使确诊病例较少，临床医生对其重视不足，认为只要无肝素抗凝即可，忽视了预后抗凝方式的选择及血栓并发症的处理，致使患者没有及时有效的治疗，影响生活生存质量。
(2) 因普通肝素及低分子肝素分子量大小的不同，普通肝素 HIT 的发病率是使用低分子肝素患者的 5~10 倍12。
2、国内外文献13统计，HIT 发病率为 0.1%~5% ，其中透析患者 HIT 发病率为 12%14，且 30%~ 60% 合并血栓形成15。
3、回顾性分析儿童 HIT 总体发病率仅 0.058% ，伴血栓的发生率为 0.047% ，远低于成人16，且多见于心脏手术体外循环或体外膜肺等重症患儿。
4、另有系统性综述显示非新生儿心脏术后的 HIT 发生率 0.33% ，而新生儿未见 HIT 报道17。
表 1 不同类型患者和肝素暴露情况下 HIT 发生率18
患者类型(肝素暴露至少4～6d)HIT发生率(%)
外科手术后患者
肝素，预防剂量
肝素，治疗剂量
肝素，冲管a
LMWH,预防或治疗剂量
心脏外科手术患者		1.0~5.0
1.0~5.0
0.1~1.0
0.1～1.0
1.0~3.0
内科患者
癌症患者
肝素，预防或治疗剂量
LMWH,预防或治疗剂量
重症患者
肝素，冲管		1.0
0.1~1.0
0.6
0.4
<0.1
产科患者<0.1
全屏查看表格
注：a 仅有病例报告。

分型

HIT 分为 Ⅰ 型和 Ⅱ 型，两种类型在形成机制、发生时间、临床处理和结局等方面均显著不同。除非特殊注明，一般文献中的 HIT 都指的是 Ⅱ 型。

HIT Ⅰ 型

HIT Ⅰ 型为良性过程，发生率为 10%~20% ，通常发生在使用肝素后的 1~2 d ，血小板计数可轻度降低，一般不低于 100 x 109/L，不会导致血栓或出血事件，在不停用肝素类药物的情况下可自行恢复，不需要停药和特殊处理，但应注意与其他类型血小板减少症相鉴别。

HIT Ⅱ 型

HIT Ⅱ 型为免疫相关性，其主要特征是血小板计数显著降低、伴/不伴有严重血栓栓塞风险，其中血栓形成及栓塞并发症是导致 HIT 患者死亡和病残的主要原因，需停用肝素和应用其他抗凝药物。尽管现有治疗已经明显改善了临床结局，但因 HIT 导致患者截肢及死亡的比例仍高达 20%~30%。19-20

病理生理学

1、血小板激活和凝血反应启动，血栓栓塞事件发生率增加；
2、血小板过度被消耗，引起血小板减少；
3、后期由于血小板减少，新的血小板来不及产生， 可导致出血。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①成人表现：以血小板减少为主，分经典型（5～10天）、速发型（<24h）、迟发型（停药后3周内）；伴或不伴血栓形成，静脉血栓多见（DVT、PE、肾上腺静脉血栓等），动脉血栓少见（脑梗、心梗、肢体坏疽）；少数可出现急性全身反应（寒战、呼吸困难等）。②儿童表现：发病率低，但血栓发生率高，以静脉为主，血栓可为首发症状。2、辅助检查：①临床评分：首选4Ts评分（见表 2，低危
  • 诊断
    临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
  • 鉴别诊断
    同类疾病的相似点和鉴别点
  • 治疗
    治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
  • 其他
    控制目标 | 预后 | 预防等

参考文献

文献评审日期：2023-09-19

1. 蒋兰萍,陈丽萌.从血液透析的角度看肝素诱导的血小板减少症[J].中国血液净化,2011,10(12):681-685.
2. Cuker A, Cines DB. How I treat heparin-induced thrombocytopenia. Blood. 2012 Mar 8;119(10):2209-18. doi: 10.1182/blood-2011-11-376293. Epub 2012 Jan 13. PMID: 22246036.
3. Kato S, Takahashi K, Ayabe K, et al. Heparin-induced thrombocytopenia: analysis of risk factors in medical inpatients. Br J Haematol. 2011 Aug;154(3):373-7. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08746.x. Epub 2011 May 26. PMID: 21615718.
展开

    相关指南