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脆性X综合征

文献评审 2022-08-18·最新修订 2022-12-26

肖谧审核专家
新生儿科西安交通大学第一附属医院

基础知识

定义

1、脆性Ｘ综合征是最引起遗传性智力低下（Intellectual Disability，ID）和孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder，ASD）最常见的单基因疾病¹，呈Ｘ连锁显性遗传，主要表现为中度学习障碍至重度智力障碍，并伴有特殊面容及结缔组织异常。

2、脆性X综合征（Fragile X Syndrome，FXS）是一种神经发育性疾病，由 X 染色体长臂的脆性 X 染色体精神发育迟滞蛋白 1 基因（Fragile X Mental Retardation 1，FMR1）完全突变和局部高甲基化，导致其编码的脆性Ｘ智力低下蛋白（Fragile X Mental Retardation Protein，FMRP）合成减少或缺失所致。

病因和发病机制

1、FMR1

脆性 X 染色体精神发育迟滞蛋白 1 基因［FMR1；国际人类基因命名委员会（HUGO Gene Nomenclature Committee，HGNC）名称：FMRP 翻译调节因子 1］位于染色体 Xq 27.3 上，基因全长 38 kb，含 17 个外显子²。FMR1 基因的 CGG 三核甘酸重复序列数量一般为 5~44，并编码脆性 X 智力低下蛋白（FMRP）^3-5。

2、FMRP

FMRP 具有多种功能，其中许多功能对神经系统的发育和功能至关重要。Irwin 及其同事（2000）强调，FMRP 是突触上的一种“立早蛋白”，它协调突触发育和可塑性的各个方面。此外，FMRP 不仅调节 RNA 的稳定性和亚细胞转运^6-10，还通过与多个离子通道结合调节其活性¹¹。因此，FMRP 的功能对于突触的有效交流均至关重要，缺乏 FMRP 时，弱突触连接无法提供充分的神经可塑性，导致智力发育异常。

（1）FMRP 失活或变异会影响突触的结构与联系，表现为神经元树突和树突棘的数量不足和发育不完整^9,12-14。

1）FMRP 与核糖体结合，调节参与神经元突触形成的特定信使 RNA（messenger RNA，mRNA）的翻译，在脑发育中发挥核心作用。若干研究表明，FMRP 失活会导致神经 mRNA 改变，影响树突棘形成，进而破坏神经蛋白合成。

2）据 Grenough 及其同事（2001）描述，脆性 X 综合征动物模型突触神经小体的二羟基苯甘氨酸激活蛋白合成减少，表明 FMRP 参与二羟基苯甘氨酸激活蛋白合成或是其必要条件¹⁵。

（2）FMRP 失活也可能导致神经元细胞的兴奋-抑制失衡,这些神经递质失衡可能会破坏神经可塑性¹⁶。

1）神经细胞损失 FMRP 会导致谷氨酸受体的表达增加。代谢型谷氨酸受体 5（Metabolic Glutamate Receptor 5，mGluR5）活跃会增加 FMRP 的合成，而 mGluR5 又是调节 mGluR 活性的负反馈机制^9,17。

2）已证明缺少 FMRP 会减少 γ-氨基丁酸（Gamma-Aminobutyric Acid，GABA）及其受体的合成¹⁸。

（3）FMRP 还可调控离子通道，通过与钠激活钾通道（Slack）相互作用，经大电导 Ca²⁺激活钾通道（BK）调节动作电位，从而间接参与释放神经递质^7,19-21。此外，FMRP 的靶点为电压门控钾通道 Kv 3.1 b 和 Kv 4.2 mRNA^21-22。

（4）在细胞核中发现少量的 FMRP，表明 FMRP 可能还有很多其他未知功能。一些研究表明，FMRP 蛋白可影响 RNA 调节和细胞对 DNA 损伤的反应，以稳定 DNA 和调节表观遗传，从而参与调节 DNA 表达^7,23。

3、脆性X综合征与 FMR1、FMRP

FXS 由 FMR1 基因全突变（Full Mutation，FM）导致，特征为 5'非翻译区（Untranslated Region，UTR）的 CGG 三核甘酸重复序列过度扩增（≥200）。CGG 三核苷酸重复序列扩增后，被高甲基化，从而导致转录基因沉默，中断基因表达，进而导致 FMRP 减少或缺失^24-25。轻中度低水平的 FMRP 可能引起轻微症状，如中度情绪失调和学习困难，通常智商与常人无异，在一些 FXS 女童患者中也会观察到此现象。FMRP 水平极低或缺乏 FMRP 时，会使 ID 加重，常见于男性 FXS 患者^26-28。

（1）FMR1 基因中的（CGG）n 三核苷酸重复序列，在正常人群中具有多态性。

1）正常（CGG）n 重复数范围为 5～44 之间，中间常插入有 2～3 个 AGG，称为 AGG 中断。

2）当（CGG）n 重复数范围为 45～54 之间时，称为灰区，可视为 PM 等位基因的前体²⁵，不会导致脆性X综合征，但 14%灰区是不稳定的，由母亲传递给下一代时可扩增为前突变²⁹。

3）当（CGG）n 重复数>60 个，或当 AGG 的中断丢失导致连续的 CGG>34～40 个后，便可能形成不稳定的三核苷酸重复序列³⁰。

（2）根据（CGG）n 重复序列扩增程度将突变分为以下三种类型³¹：

1）前突变（Premutation，PM）与动态突变

①（CGG）n 重复数在 55~200 之间，通常无 CpG 岛异常甲基化。以往认为前突变的携带者具有相对正常的转录和蛋白水平，PM 患者的智商与常人无异，无临床症状表现，但不能稳定遗传给下一代，女性 PM 携带者的后代患 FXS 的几率很高^25,32-33。CGG 三核甘酸重复序列的数量随传代持续扩增，从女性的 PM 扩增到后代的 FM³⁴，因此这种遗传变化被称为“动态突变”²⁵。对于超过 99 个 CGG 重复序列的 PM 等位基因，从 PM 过渡到 FM 的风险接近 100%。

②目前有学者研究认为前突变的携带者 FMR1 基因转录活跃，产生比正常人高的大量 mRNA 并与一些蛋白结合，在神经细胞中形成包涵体导致神经细胞功能异常^35-36。

③研究还表明，携带 PM 的神经元在培养过程中细胞早期死亡，并增强毒素敏感性。例如，这些神经元更容易受酒精和杀虫剂等环境毒素的影响，在细胞培养过程中更容易死亡^37-39。

2）全突变

（CGG）n 重复数>200 个，CpG 岛异常甲基化，抑制 FMR1 基因的正常转录表达导致 FMRP 减少或缺失，出现临床表型异常。

3）镶嵌型突变

约占脆性X综合征患者的 15%～20%。包括两种镶嵌型类型，一种是指患者体细胞中同时具有前突变与全突变；另一种是指患者体细胞中同时具有异常甲基化与非甲基化的 FMR1 基因 CpG 岛。镶嵌型突变属中间型，患者智力低下的严重程度较轻。

流行病学

1、新生儿发病率为 0.4‰～0.67‰，占所有Ｘ连锁智力低下疾病的 15％～25％，其发病率仅次于 21-三体综合征⁴⁰。

2、据估计，FXS 的患病率为男性 1/5000，女性 1/8000²⁹。

病理生理和解剖

1、脑 MRI 显示，FXS 患者的大脑体积和侧脑室体积均比非 FXS 患者的大。最明显的一个特征是小脑蚓部发育不全，即蚓部体积较小⁴¹。

2、男性 FXS 患者的尸检样本显示，颞叶皮层 V 层锥体神经元顶端的树突棘总体明显较长，形态符合早期发育的特征：带棘头的长树突棘较多，粗短的蘑菇状树突棘较少^15,42。

3、对单个 FXS 患者的快速高尔基体染色尸检材料的非定量观察显示，在顶枕大脑皮层 III 层和 V 层锥体细胞顶端树突上可见长而薄的弯曲树突棘，头部突出，呈不规则扩张。根据电镜观察，平均突触连接面积也有所减少^15,43-44。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①发育迟缓：>90%男性患者存在发育迟缓，2~3岁逐渐明显。②典型体征：80%以上具特殊面容（大耳、高腭弓、下颌突出）、关节活动过度、扁平足；青春期后常见巨睾症；30%伴肥胖或胃食管反流。③神经行为异常：智力障碍（IQ 30~50，全突变最重）；60%以上男性患者合并ASD和/或ADHD；70%~80%有焦虑；还有睡眠障碍、惊厥（15%~20%）及攻击行为。④性别差异

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2022-08-18

1. Hagerman R.J., Hagerman P.J. Testing for fragile X gene mutations throughout the life span. JAMA. 2008;300:2419–2421. doi: 10.1001/jama.2008.684.

2. EichlerEE,RichardsS,GibbsRA, et al.Fine structure of the human FMR1 gene[J]. Hum Mol Genet, 1993, 2(8): 1147-1153.

3. Verkerk A.J., Pieretti M., Sutcliffe J.S., Fu Y.-H., Kuhl D.P., Pizzuti A., Reiner O., Richards S., Victoria M.F., Zhang F., et al. Identification of a gene (FMR-1) containing a CGG repeat coincident with a breakpoint cluster region exhibiting length variation in fragile X syndrome. Cell. 1991;65:905–914. doi: 10.1016/0092-8674(91)90397-H.

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徐斌斌