自然流产

1、自然流产（spontaneous abortion，SA）的定义

（1）SA通常是指一定妊娠孕周前的妊娠过程失败，主要包括生化妊娠、空孕囊、胚胎发育逐渐停止、胚胎或胎儿死亡以及胚胎及其附属物排出等表现。目前，我国仍将妊娠不足28周、胎儿体重不足1000g而妊娠终止者定义为SA，RCOG和ESHRE定义SA为妊娠24周前的妊娠丢失^[1-2]。生化妊娠是否纳入SA管理尚未达成共识。在RCOG指南中SA包括了生化妊娠^[1]，而ASRM指南中SA则排除了生化妊娠^[3]。

（2）专家观点和建议：建议在我国仍将妊娠不足28周、胎儿体重不足1000g而妊娠终止者定义为SA，生化妊娠也是妊娠失败的一种表现形式，属于妊娠丢失的范畴，应纳入SA进行管理。

2、复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）的定义

（1）目前，国际上不同国家和地区关于RSA的定义不同。差异主要表现在自然流产的次数、孕周、是否连续发生流产、生化妊娠是否属于流产等方面。2011年RCOG定义RSA为与同一配偶连续发生3次或3次以上，妊娠24周前的胎儿丢失，包括生化妊娠，并强调了流产的连续性^[1]；2012年ASRM定义为RSA为2次及2次以上的临床妊娠丢失，明确排除生化妊娠，未强调流产的连续性及流产的孕周^[3]；2017年ESHRE指南中RSA定义是连续发生2次及以上妊娠24周前的胎儿丢失，强调了流产的连续性^[2]。既往我国RSA定义为与同一配偶发生3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失。但近年来大多数专家认为，由于生育年龄的延迟、计划生育政策的改变，高龄孕妇越来越多，应将连续发生2次或2次以上的SA定义为RSA，因为其再发风险高，且有研究发现自然流产2次和3次者的病因构成比相似^[4-5]。

（2）专家观点和建议：鉴于我国的国情和临床实践，建议将连续发生SA2次及2次以上，在妊娠28周之前的胎儿丢失定义为RSA，包括连续发生的生化妊娠。强调流产的连续性和重视流产的再发风险。

自然流产（SA）是妇产科最常见的妊娠并发症之一。育龄期女性发生1次SA的风险为10%左右^[6]。复发性流产（RSA）的发生率为1%～5%^[7]，RSA的复发风险随着流产次数的增加而上升。曾有3次以上连续自然流产史的患者再次妊娠后胚胎丢失率为40%～80%^[1]。如果不及时干预，不仅会给患者及其家庭带来严重的经济负担，而且还将对患者的身心健康造成极大的影响。RSA的规范性诊治已成为生殖健康领域亟待解决的重要问题。由于RSA病因复杂且异质性强，加之患者缺乏特异性临床表现，缺乏有循证医学证据的诊疗措施，多数从业人员未接受过生殖免疫领域的基础理论和临床技能的专业培训，导致过度诊断、过度治疗、超适应证用药等现象普遍存在。

经过多年的深入研究，对SA尤其是RSA病因学的认识取得了重要进展。在已知的病因当中，母体免疫学因素（包括自身免疫和同种免疫）、易栓因素（包括遗传性和获得性易栓症）、女性生殖道解剖结构异常以及内分泌异常成为最重要的4种病因、而亲代的染色体异常所占SA病因的构成比仅占少部分。TORCH等感染因素可能与偶发SA有关，而和RSA并无关联^[8]。胚胎染色体异常仍然是导致SA的常见原因，研究显示流产物染色体异常发生率超过50%。男性因素与SA的关联尚存在争议^[9]。

1、概述

（1）根据流行学调查显示，仅有1次流产史的患者，其再次妊娠发生流产的风险较低，妊娠成功率较高，而随着流产次数的增加，再次妊娠流产的发生风险将显著增加，尤其是在发生3次及以上的流产后，其流产的再发风险可达到80%以上^[3]。对于RSA患者应关注其再发风险，并评估其预后。

（2）专家观点和建议：对于仅有1次流产史的患者，除有明确家族史或临床表现，不推荐进行全面病因筛查，而对于RSA患者则建议进行全面而系统的病因筛查。

2、免疫学因素

（1）自身免疫因素

1）根据目前的研究进展，自身免疫异常与RSA的关联密切。常见的与SA等不良妊娠有关的自身免疫性疾病主要包括抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、未分化结缔组织病（undifferentiated connective tissue disease，UCTD）、干燥综合征（Sjogren’s syndrome，SS）、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）和系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）等^[10]。

2）目前已公认APS是一种以循环中存在中高滴度的抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody，aPL），伴有静脉或动脉血栓形成和（或）早期RSA、胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）、死胎、子痫前期和胎盘功能不全等不良妊娠结局以及不孕等临床表现的综合征^[11]。目前，APS诊断标准中的aPLs包括狼疮抗凝物（lupus anticoagulant，LA）、抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，aCL）和抗β2糖蛋白1（β2-GP1）抗体。2019年美国风湿病学会（ACR）/风湿病卫生专业人员协会（ARHP）发布了一项来自中国的研究报道，该研究评估了血清学阴性的APS（SNAPS）患者中非标准aPLs的诊断价值，结果显示至少可检出一种非标准aPL的SNAPS患者达到60.9%，在非标准aPLs谱中，IgG型PS/PT和IgG型β2-GP1结构域1在诊断APS中显示出更好的诊断和预测预后价值^[12]。2011年RCOG、2012年ARSM、2016年中国专家共识、2017年ESHRE均推荐对RSA患者进行aPLs的筛查^[3-5，7]。

3）已经明确SLE患者SA、死胎、死产等不良妊娠结局的发生率明显高于正常人群，SLE孕妇和胎儿以及新生儿发生严重并发症的风险也明显高于正常人群。既往有流产或死产病史者、受孕时伴有活动性肾炎、高血压和aPLs阳性者的不良妊娠结局风险将明显增加^[13-17]。近年来，越来越多研究表明，UCTD、RA以及SSc等自身免疫性疾病可明显增加SA等不良妊娠结局的风险^[18-19]。

4）对于RSA患者，目前所有指南均推荐常规进行标准aPLs的筛查，对于非标准aPLs是否进行筛查尚未达成共识^[20-21]。关于抗核抗体谱（ANA谱），2016年中国共识推荐对RSA患者进行ANA谱筛查^[5]，2017年ESRHE推荐以解释为目的时可考虑ANA谱检测^[4]。2011年RCOG和2012年ASRM均未提及对RSA患者常规进行ANA筛查^[3，5]。关于抗甲状腺自身抗体，ASRM不推荐对RSA患者进行甲状腺自身抗体的检查^[3]，ESHRE仅推荐对甲状腺过氧化物酶（TPOAb）进行检查^[2]。2016中国专家共识推荐TPOAb和抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）的检查^[5]。但是，抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体与RSA的关系，目前仍缺乏循证医学证据，不建议常规筛查^[5]。

5）专家观点和建议：对于RSA患者建议通过筛查有关免疫指标来排除RSA是否与自身免疫因素相关。

6）专家建议常用的免疫指标包括：ANA谱，包括可提取核抗原抗体（extractable nuclear antigens，ENA）（如SSA、SSB、URNP、抗核小体抗体等）、抗双链DNA抗体（anti-double strand DNA antibody，anti-dsDNA）等、标准aPLs（包括LA、aCLIgG/IgM亚型、抗β2-GP1抗体IgG/IgM亚型）、类风湿因子（rheumatoid factor，RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（anticyclic citrullinated peptide antibody，anti-CCP）、抗中性粒细胞抗体（anti-neutrophil cell antibody，ANCA）、TPOAb、TGAb、ESR、补体C3、C4、CH50、免疫球蛋白IgG、IgM、IgA等。考虑到实验误差建议筛查至少3次，每次间隔4～6周（aPLs至少间隔12周，2次阳性才能诊断APS，aCL需中高滴度阳性），ANA谱检测推荐采用间接免疫荧光方法，反复1∶80阳性以上临床意义明确^[22-23]。不推荐进行抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体筛查^[5]。

（2）同种免疫因素：

1）有许多证据表明不明原因RSA（unexplained RSA，URSA）的发病与母胎免疫耐受失衡有关，因此，URSA也可以称为同种免疫型RSA。研究发现，母胎免疫耐受失衡机制主要表现为母胎界面自然杀伤细胞（NK）、T细胞、巨噬细胞、骨髓源性抑制性细胞（MDSCs）等免疫活性细胞以及蜕膜基质细胞（DSCs）和滋养细胞等数量、功能以及他们之间的交互对话机制异常，但其确切发病机制尚不完全清楚^[24-26]。目前，尚无国际公认的特异性诊断标准，对其诊断仍然使用排除法，即经过严格的全面筛查排除已知的所有病因后才能诊断同种免疫型RSA。2012年ASRM及2017年ESHRE指南均不推荐对RSA妇女进行外周血淋巴细胞亚群及细胞因子谱检测^[2-3]。2017年ESHRE指南认为RSA患者中人类白细胞抗原（HLA）多态性与妊娠结局关系不明确，不推荐对RSA患者进行HLA多态性检测，抗组织相容性抗原（HY）抗体是针对男性特异性次要HY的抗体^[3]。雄性全部有核细胞均有表达，不推荐对RSA女性进行抗HY抗体筛查^[2]。

2）专家观点和建议：关于同种免疫型RSA的诊断，目前仍采用排除法，即采取全面、系统的病因筛查方法排除已知的所有病因，还需符合下列条件：连续流产次数3次以上（含3次）、小于12周的妊娠丢失、流产物染色体正常、与同一配偶发生流产、无活产、早产、12周以上（含12周）的妊娠丢失。不推荐同种免疫型RSA患者筛查外周血淋巴细胞亚群、细胞因子谱、封闭抗体以及HLA多态性^[2-3]。

3、易栓症（血栓前状态）：

（1）易栓症（即血栓前状态，prethromboticstate，PTS）根据发病原因分为遗传性和获得性两种。遗传性PTS是指各种抗凝血因子或纤溶活性基因缺陷而导致易于血栓形成的一类遗传性疾病。遗传性PTS包括抗凝蛋白（蛋白C、蛋白S、抗AT）缺陷症、凝血因子ⅤLeiden突变、遗传性高同型半胱氨酸血症（Hhcy）、凝血酶原基因突变等。遗传性PTS与深静脉血栓及妊娠中晚期胎儿丢失关系密切，与早期RSA关系尚不确定^[27]。获得性PTS主要包括APS、获得性Hhcy以及各种易于导致血栓形成的结缔组织病如SLE、病程较长且病情控制不良的高血压、糖尿病、慢性肾病、长期卧床、激素替代等。PTS在妊娠期可导致患者子宫螺旋动脉或绒毛血管微血栓形成，甚至形成多发性胎盘梗死灶，导致子宫-胎盘循环血液灌注不良，增加RSA和胎死宫内的危险。针对遗传性PTS，2012年ASRM及2017年ESHRE指南均推荐对于RSA患者进行筛查^[2-3]，而2016年中国RSA诊治专家共识是条件性推荐^[5]。针对获得性血栓前状态，目前的指南和共识均推荐筛查aPLs、血清同型半胱氨酸（hcy）等标志物。

（2）专家观点和建议：推荐对RSA患者进行PTS筛查：常用指标包括凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原、D-二聚体、血小板聚集率、血清hcy、aPLs等。此外，有条件者可开展血栓弹力图（TEG）、凝血酶抗凝血酶复合物（TAT）、血栓调节蛋白（TM）、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶（AT）、凝血因子Ⅴ、凝血酶原等因子的功能检测，必要时可进行遗传性PTS基因筛查。

4、染色体异常

（1）夫妇染色体异常：研究发现，3%～8%的RSA夫妇中至少有一方存在染色体异常，其中92.9%为结构异常，少部分为数目异常，而最新的研究证实在常规核型检测没有发现异常的RSA患者中染色体异常携带者发生率高达11%～14%^[28]。染色体结构异常包括相互易位、嵌合体、环状染色体、染色体插入、倒位、缺失以及复杂重复等^[29]，其中以平衡易位（24.7%）和罗氏易位（17.6%）最为常见^[30]。常见的染色体数目异常有特纳综合征（Turner syndrome，45，XO）、克氏综合征（Klinefelter syndrome，47，XXY）、超雌综合征（triple X syndrome，47，XXX）、超雄综合征（double Y syndrome，47，XYY）。多数染色体结构异常均能增加流产等不良妊娠结局的风险。大多数常染色体数目异常如三体或单体都表现为自然流产、畸形或严重的出生缺陷，仅有性染色体数目异常一般可以活产，且临床表型不明显，但对生殖影响较大^[31]。既往认为染色体多态性是发生在染色体异染色质区域的非病理性变异，包括结构、着色强度、带纹宽窄等方面的微小变异，但越来越多的研究显示，染色体多态性会增加RSA的发病风险，同时还与不孕不育、精子质量下降、出生缺陷等存在关联^[32-33]。

（2）胚胎染色体异常

1）胚胎染色体异常是造成自然流产的常见原因，流产发生的越早，胚胎染色体异常的发生率越高^[34]。早期流产的胚胎染色体异常以非整倍体为主，其中16-三体（12%～19%）、X单体（6%～10%）、22-三体（4%～10%）最常见。在停止发育的胚胎中染色体核型异常发生率约为50%，其中约86%为数目异常，6%为结构畸变，其他可能为嵌合、葡萄胎等情况^[35]。研究表明，胚胎染色体异常与母体年龄增加有关，年龄＞35岁的妇女胚胎染色体异常检出率高达78%^[36]。

2）2011年RCOG指南提出，有3次或3次以上流产史的夫妇应进行外周血染色体核型分析，不推荐行植入前遗传学筛查（PGS）（3级证据），当流产物的染色体核型分析提示有非平衡性染色体结构异常可行夫妇双方的染色体核型分析（4级证据）^[1]。2012年ASRM指南提出：建议对有反复妊娠丢失的夫妇进行外周血染色体核型分析，胚胎植入前遗传学检测（PGT）作用不明确^[3]。2016年中国专家共识建议对RSA的夫妇进行外周血染色体核型分析^[5]。2017年ESHRE指南提出：不常规推荐流产物遗传学筛查，但可以用于解释流产的原因（条件性推荐，2级证据）；不常规推荐夫妇染色体核型分析，仅筛查有染色体异常高风险的女性（条件性推荐，2级证据）^[2]。

（3）专家观点和建议：对仅有1次流产史的夫妇不推荐常规进行夫妇外周血染色体核型分析；推荐对RSA夫妇进行外周血及其流产物染色体核型分析。

5、解剖因素

（1）先天性解剖异常：子宫先天性异常患者占RSA患者的8.4%～12.6%^[37]，包括纵隔子宫、双角子宫、弓形子宫、单角子宫、双子宫、子宫发育不良和先天性子宫颈机能不全等，其中以纵隔子宫最为常见，占全部子宫畸形的44.3%^[37]，其次为双角子宫（36%）、鞍状子宫（25.7%）。子宫先天性异常如子宫颈机能不全常与妊娠晚期胎儿丢失和早产有关^[37-39]。先天性子宫发育不良常伴有内膜和子宫动脉发育异常或缺如从而影响胚胎的种植和血液供应，最终导致流产。但先天性子宫颈机能不全少见^[40]。2014年ACOG指南认为，未经治疗的子宫畸形妇女再次妊娠时晚期流产率或早产率将显著上升，但是否与早期流产有关尚存在争议^[41]。

（2）获得性解剖异常：女性获得性生殖道解剖异常主要有Asherman综合征、子宫颈机能不全、子宫肌瘤等。Asherman综合征导致流产的原因可能与受损的子宫内膜蜕膜化不良、导致胎盘形成障碍有关，且发生率随刮宫次数增加而增加^[42]。子宫颈机能不全是造成晚期流产、早产的主要原因之一^[41，43]，其临床特征主要是在妊娠中晚期出现无痛性子宫颈扩张和羊膜囊膨出。据统计，子宫颈机能不全在女性中的发生率为0.1%～0.2%，约15%的妊娠16至28周以内的反复流产是由子宫颈机能不全引起^[43]。目前，尚缺乏大规模的随机对照研究证实内膜息肉，黏膜下肌瘤，较大的浆膜下、肌壁间肌瘤对生育功能产生影响^[3，41]。2012年ASRM再次提出子宫肌瘤形态、大小、数量、位置与早期流产的相关性证据不足^[3]。

（3）专家观点和建议：建议对有RSA病史的妇女均应进行生殖道超声检查，必要时可进行MRI等影像学检查，对子宫解剖学进行评估，对怀疑有异常者需通过宫腔镜、腹腔镜检查进一步明确诊断。妊娠期应加强子宫颈形态学监测，以便及时发现子宫颈机能不全。

6、内分泌因素

内分泌疾病与SA的发生密切相关。与SA有关的内分泌异常主要包括多囊卵巢综合征（PCOS）、黄体功能不全、高泌乳素血症（HPRL）、甲状腺功能异常、糖代谢异常等。

（1）PCOS：2011年RCOG指南认为PCOS可能增加自然流产的发生率^[1]，ASRM意见与RCOG的意见不一致，但明确的是PCOS与肥胖、高胰岛素血症、黄体生成素（LH）过度分泌、高雄激素和血栓形成等相关^[2]。2016年中国RSA诊治专家共识推荐对RSA患者行生殖激素水平检测^[5]，而2017年ESHRE指南则不建议常规检查^[2]。2016年中国RSA诊治专家共识与2017年ESHRE指南均认为没有足够证据支持二甲双胍治疗可降低RSA合并PCOS患者的流产率，故未做推荐^[4，7]。

（2）黄体功能不全：2012年ASRM指南指出，对流产3次及以上的RSA患者给予黄体支持可能有益^[3]。2017年ESHRE指南认为孕酮及hCG对于提高黄体功能不全的RSA妇女活产率证据不足，故条件性推荐^[2]；2017年发表在FertilityandSterility的一项基于RCT的Meta分析提示合成黄体酮和17羟孕酮（非天然孕酮）的补充能够降低RSA患者的流产率，但推荐剂量不同^[44]。

（3）甲状腺功能异常：甲状腺功能紊乱能增加妊娠丢失风险，约28.8%的RSA患者甲状腺自身抗体（TGAb、TPOAb）阳性^[45]。目前发表的共识和指南均推荐对RSA者行甲状腺功能筛查，尤其强调了TPOAb筛查的重要性。2020年发表在FertilityandSterility的最新Meta分析显示RSA与亚临床甲减无明显相关性，服用左旋甲状腺素也不会改善妊娠结局^[46]。美国甲状腺协会推荐TSH＞2.5mU/L和TPOAb阳性（两者同时满足）的孕妇应予以左旋甲状腺素治疗^[47]。

（4）糖代谢异常：研究发现，受孕和胚胎形成阶段的高血糖会增加自然流产和先天畸形的风险，国际妇产科联盟（FIGO）倡议所有国家都应行妊娠期糖尿病筛查。但2012年ASRM不推荐对RSA患者进行糖代谢筛查^[3]；2017年ESHRE不推荐对RSA患者进行空腹胰岛素和空腹血糖筛查，同时提出二甲双胍对于糖代谢异常的RSA妇女再次流产的预防作用证据不足^[2]。

（5）HPRL：2012年ASRM指南及2016年中国专家共识均推荐对RSA患者筛查PRL^[5，7]。2017年ESHRE不推荐对不存在HPRL临床表现的患者筛查PRL，同时提出对于伴有HPRL的RSA妇女采用溴隐亭治疗能够提高活产率^[2]。2011年RCOG对此问题并未提及^[1]。

（6）专家观点和建议：建议对RSA患者常规进行生殖激素检测^{[包括月经周期第2、3天的卵泡刺激素（FSH）、LH、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睾酮（T）、PRL和黄体高峰期的P水平]}、甲状腺功能^{[包括三碘甲腺原氨酸（T3）、甲状腺素（T4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）、TGAb、TPOAb]}以及空腹血糖筛查，必要时进行葡萄糖耐量试验（OGTT）和胰岛素释放试验。

7、感染因素：

（1）在RSA病因中感染因素筛查的价值目前争议较多，研究认为早孕期细菌性阴道病与中孕期流产及早产相关，早孕期RSA与细菌性阴道病的相关性证据不足^[48]。虽有研究表明，慢性子宫内膜炎与子宫内膜容受性受损、浆细胞基质浸润、种植相关基因表达改变有关，可导致不孕、反复种植失败，增加RSA发生率（10%～27%），但尚缺乏足够的证据^[49-50]。2012年ASRM不推荐筛查支原体、衣原体、TORCH，同时也不推荐进行抗生素治疗^[3]。2017年ESHRE指南未提及关于慢性子宫内膜炎的筛查建议^[2]。

（2）专家观点和建议：不建议对RSA患者孕前常规进行白带常规、支原体、衣原体、TORCH等筛查。对妊娠期RSA患者，除非有生殖道感染的临床表现，否则也不推荐进行有关感染项目的筛查。

8、男性因素：

（1）2011年RCOG未提及男性因素在RSA病因筛查中的价值^[1]。2012年ASRM指南不推荐对患者的配偶常规筛查精子DNA碎片^[3]。2016年中国RSA诊治专家共识未建议对患者的配偶进行筛查^[5]。2017年ESHRE指南建议对患者的配偶询问生活方式（如吸烟、饮酒、运动方式以及体重），条件性推荐对患者的配偶进行DNA碎片的检测，用于解释流产原因，但非直接证据，也不推荐对其配偶进行精子质量筛查^[2]。

（2）专家观点和建议：不推荐对RSA患者的配偶常规进行精液质量筛查，除非以解释为目的，才可考虑对其配偶的精子进行DNA评估；建议对其配偶询问并记录不良生活方式。

9、其他因素：

（1）研究发现吸烟、酗酒、肥胖、滥用药物、吸毒以及恶劣环境暴露等均会增加流产风险^[51-54]，同时研究发现RSA患者不论在孕前还是孕后抑郁及焦虑指数都有明显增高^[2]。2012年ASRM指南、2016年中国RSA专家共识、2017年ESHRE指南指出对RSA夫妇均要记录上述不良生活方式和有无不良的环境因素暴露^[4-5，7]。

（2）专家观点和建议：建议对RSA夫妇均要记录有无不良生活方式和有无不良的环境因素暴露，同时对患者进行心理因素评估。