早发性卵巢功能不全

遗传因素占 POI 病因的 20%~25%，包括染色体异常和基因变异。POI 遗传异质性较大，不存在一个显著的主效致病基因，已确定的相关基因主要影响 X 染色体，少数则影响常染色体的遗传变异。POI 有阳性家族史者约 10%（5.0%~37.5%）。POI 的致病分子机制与以下几个发育过程基因突变相关，包括原始生殖细胞存活、DNA 修复和减数分裂重组、卵泡形成过程中的卵母细胞转录和翻译、颗粒细胞发育和卵母细胞线粒体功能¹。近年来随着研究的不断深入，报道了更多隐性遗传的致病基因，同时也逐渐揭示了表观遗传修饰与 POI 发生的相关性²。已经证实有较多基因参与 POI 的发病³，主要包括：

1、X 染色体异常和基因缺陷：

X 染色体异常如 Turner 综合征、脆性 X 综合征、X 染色体嵌合型、X 染色体长臂或短臂缺失、X 染色体‑常染色体易位等。目前报道的 X 染色体相关 POI 候选基因有：FMR1/FRAXA 基因、XIST 基因、DIA 基因、ZFX 基因、FMR2/FRAXE 基因、AT2R 基因、FSHPRH1 基因、DFFRX 基因、SOX 基因、BMP15 基因、PGRMC1 基因、AR 基因等。

2、常染色体异常和基因缺陷：

(1) 生殖有关的酶基因突变：半乳糖血症及 17α‑羟化酶相关基因的突变等。

(2) 卵巢功能相关的基因突变：FSHR 基因、GDF9 基因、FIGLA 基因、NOBOX 基因、NR5A1 基因、GPR3 基因等。

(3) DNA 损伤修复及同源重组相关的基因突变：MSH4 基因、MSH5 基因、MCM8 和 MCM9 基因、HFM1 基因、STAG3 基因、SYCE1 基因、BRCA 基 因等。

(4) 常染色体重排：新近在散发性 POI 患者中有常染色体罗伯逊易位和相互易位的报道，但尚未发现常染色体的特定区域与 POI 发病相关的确切证据。

1、自身免疫功能紊乱可引起卵巢功能损伤而导致 POI。4%~30% 的 POI 患者合并自身免疫性疾病，以桥本甲状腺炎最常见，其次为 Addison 病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力等。POI 常被认为是全身多腺体综合征的一部分⁴。

2、自身免疫性肾上腺疾病起源的 POI 占自身免疫性 POI 的 60%~80%，且与自身免疫性淋巴细胞性卵巢炎密切相关。自身免疫性甲状腺疾病约占免疫性 POI 的 14%~27%。此外，类固醇合成酶抗体、促性腺激素及其受体的抗体、透明带和卵母细胞的抗体均可能与 POI 的发生有关。

3、目前尚无有效的血清标志物可以作为自身免疫性 POI 的诊断靶标⁵。部分 POI 患者可检测到抗卵巢抗体（antiovarian antibody，AOA），但其临床诊断价值仍有争议。另外，POI 可表现出不同程度的 T 淋巴细胞活性增高，但其是 POI 的病因还是结果目前尚无定论⁶。

已明确的感染因素导致的 POI 较少，如：腮腺炎并发的卵巢炎占 POI 的 2%~8%。其他与 POI 相关的感染有结核菌、志贺菌、水痘病毒、巨细胞病毒及单纯疱疹病毒等，但关联程度尚未得到证实⁷。

1、因女性患有疾病所采取的化疗、放疗及手术治疗均可导致医源性 POI 的发生。化疗所致卵巢损伤的程度取决于化疗药物的类型、累积药物剂量、前期卵巢储备和治疗时的年龄，其中烷化剂风险最高。放疗引起的 POI 由患者的年龄、放射剂量及区域所决定。年龄越大放疗的耐受性越差，越易发生 POI。用于一些儿童恶性肿瘤的低至 1 Gy 的放射剂量（局部或外照射）也可能导致 POI^8-9。

2、部分盆腔手术（如子宫切除术、卵巢肿瘤切除术、卵巢子宫内膜异位囊肿剔除术及子宫动脉栓塞术）可能会损伤卵巢功能，一些影响卵巢血运或引起炎症的医源性因素均可能引起卵巢功能损害和永久性的卵巢衰竭^10-11。

环境中存在的某些化学、物理及生物因素会对女性的卵巢功能产生有害影响而损伤卵巢功能。多种环境内分泌干扰物（endocrine‑disrupting chemicals，EDC），如：有机磷类、有机氯类和拟除虫菊酯类等农业杀虫剂，双酚 A（BPA）、邻苯二甲酸酯、对羟基苯甲酸酯、多氯联苯及全氟烷基类化合物等有机化合物，均会对卵巢功能产生不利影响¹²。此外，女性吸烟等不良生活方式及反复染发也可能是绝经年龄提前的危险因素¹³。