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特发性肺含铁血黄素沉着症

文献评审 2021-08-11·最新修订 2022-01-18
  • 张达成审核专家
    呼吸科 南方医科大学第三附属医院

基础知识

定义

特发性肺含铁血黄素沉着症（Idiopathic pulmonary hemosiderosis,IPH）是一种罕见的疾病，当无明显诱因出现弥漫性肺泡出血反复发作时，该疾病过程被称为IPH1。其特点是反复发作的弥漫性肺泡出血，导致含铁血黄素在肺巨噬细胞内积聚。

病因

1、虽然IPH的确切病因尚不清楚，但一些学者认为该病是由于肺泡毛细血管的自身免疫性损伤导致肺泡腔内反复出血所致。正是这种反复出血导致了永久性肺损伤，这也是导致IPH显著发病率和死亡率的原因。
2、IPH的病因尚未确定，但可能是多因素的。可能相关的因素包括有：毒杀虫剂（来自希腊农村的流行病学研究）、早产和真菌毒素暴露。
（1）20世纪90年代，在美国中西部一些城市，特别是克利夫兰地区的婴幼儿发生了急性特发性肺含铁血黄素沉着症（IPH）。流行病学研究发现，在几乎所有病例的家中都能检出大量产毒真菌黑色葡萄状穗霉（Stachybotrys atra）生长，这表明暴露于该种霉菌可导致婴儿发生IPH。但随后的数据没有证明这一关联。
3、肺含铁血黄素沉着症与类风湿性关节炎、甲状腺毒症、乳糜泄和自身免疫性溶血性贫血有关，表明该病中存在一种潜在的自身免疫机制。

流行病学

1、由于特发性肺含铁血黄素沉着症（IPH）的罕见性，该病的发病率和患病率相对未知。许多先前被报道的IPH患者很可能是存在弥漫性肺泡出血而被误诊的。
（1）1984年瑞典的一项研究估计，从1950-1979年收集的数据来看，每年每百万名儿童中有0.24名儿童发病2。
（2）日本的一项回顾性研究估计，每年每百万名儿童中约有1.23名儿童发病3。
2、大约80%的病例是儿童发病，其中大多数是在十岁之前被诊断出来的4。
3、成人发病的IPH约占病例的20%；然而，这些病例中可能有一个未知的比例，即未诊断的儿童期发病的IPH。
4、在儿童期发病的IPH病例中，男性和女性IPH的性别分布似乎是均衡的。然而，在被诊断为成人发病的IPH病例中，男性患者的人数几乎是女性的两倍5-6。
5、一些报告中已经注意到了病例的家族聚集性，提示某些遗传因素的存在7-9。

病理生理学

1、生理学特点
（1）肺泡巨噬细胞负责反复清除多余的血细胞。当巨噬细胞降解红细胞时，肺泡巨噬细胞内血红素降解产生的过量铁会刺激细胞内的铁蛋白分子。铁蛋白的进一步加工形成含铁血黄素复合物；遗憾的是，这种形式的铁不能被身体利用，从而导致缺铁状态。
（2）反复出血增加的铁负荷迅速使肺泡巨噬细胞胞质内的铁蛋白达到饱和，每个巨噬细胞都无法再结合任何额外的铁。
（3）未结合的游离铁会导致肺泡的氧化应激，从而导致肺纤维化。这已经在先前对血色病和伴发特发性肺纤维化患者的研究中得到了证实。
2、根据疾病特点，肺含铁血黄素沉着症通常分为三种类型。
（1）第1种类型的肺含铁血黄素沉着症定义为与循环抗肾小球基底膜（circulating anti-glomerular basement membrane,anti-GBM）抗体相关的肺出血。
1）抗肾小球基底膜病是累及毛细血管系统的小血管炎，主要在肺和肾的基底膜上有免疫球蛋白和补体沉积，如Goodpasture综合征。在这些患者中，大多数会进展形成肾小球新月体，并伴有快速进展性肾小球肾炎。
2）平均而言，40-60%的抗肾小球基底膜病患者会出现肺泡出血。这些患者有弥漫性肺泡出血的临床表现，诊断性支气管肺泡灌洗可见有含铁血黄素的巨噬细胞。
3）与特发性肺含铁血黄素沉着症不同，第1种类型的肺含铁血黄素沉着症是根据肾活检结果进行分层的，在直接免疫荧光下显示IgG呈线性沉积。肺活检标本不用于抗肾小球基底膜病的诊断，并且可能没有明确的信息2,10。
（2）第2种类型的肺含铁血黄素沉着症定义为肺出血伴免疫复合物形成。
1）免疫复合物是IgG抗体或IgM抗体与可溶性抗原结合而形成的抗原抗体复合物，可触发补体激活。这种免疫复合物形成的结果是破坏了血管-内皮屏障和肺泡-上皮屏障，导致肺泡水肿、出血和大量多形核中性粒细胞（polymorphonuclear neutrophils,PMNs）浸润。
2）PMNs和巨噬细胞的激活释放大量氧化剂和蛋白酶，导致肺泡壁受损，从而引发潜在的急性肺损伤和肺泡出血，这可能表现为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome,ARDS）。
3）这些免疫复合物介导肺损伤反复发作，不可避免地导致肺瘢痕形成以及肺纤维化。与此相关的疾病较为罕见，包括系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）、过敏性紫癜、韦格纳肉芽肿和混合性结缔组织病11-13。
（3）第3种类型的肺含铁血黄素沉着症定义为与免疫无关的肺出血，也称为特发性肺含铁血黄素沉着症（IPH）。
1）弥漫性肺泡出血的反复发作导致巨噬细胞内的铁以含铁血黄素的形式积聚。肺泡出血的反复发作也会导致肺泡基底膜增厚和肺间质纤维化。
2）在排除了肺含铁血黄素沉着症的原发性和继发性病因后，可以排他性的诊断为IPH。
3、组织病理学：肺的组织病理学表现因疾病的阶段而异。
（1）早期以肺间质和肺泡内出血为主，在肺泡腔和肺泡间质中可以发现游离含铁血黄素和充满铁血黄素的巨噬细胞聚集。
（2）当疾病进展时，肺间质纤维化随之发生。
（3）肺和肾活检标本的免疫荧光和电子显微镜检查可以鉴别特发性肺纤维化（IPH）与Goodpasture综合征和免疫复合物形成引起的肺纤维化。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①病史与分期：IPH为罕见弥漫性肺泡出血性疾病，可导致多种呼吸系统并发症和永久性肺损伤。分急性期（肺泡内出血伴咳嗽、呼吸困难、咯血和潜在的呼吸衰竭）和慢性期（无论是否接受治疗，既往症状都会慢慢缓解）；②体征：急性期可出现多种体征，包括但不限于呼吸衰竭、咳嗽、咯血和进行性贫血。慢性期可表现为苍白、消瘦、肝脾肿大、发育不良，甚至也可以完全正常。2、辅助检查：①实验室检查：全血细
  • 诊断
    临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
  • 鉴别诊断
    同类疾病的相似点和鉴别点
  • 治疗
    治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
  • 其他
    控制目标 | 预后 | 预防等

参考文献

文献评审日期：2021-08-11

1. Ioachimescu OC, Sieber S, Kotch A. Idiopathic pulmonary haemosiderosis revisited. EurRespir J. 2004 Jul;24(1):162-70.
2. McAdoo SP, Pusey CD. Anti-Glomerular Basement Membrane Disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2017 Jul 07;12(7):1162-1172. [PMC free article: PMC5498345]
3. Ohga S, Takahashi K, Miyazaki S, Kato H, Ueda K. Idiopathic pulmonary haemosiderosis in Japan: 39 possible cases from a survey questionnaire. Eur J Pediatr. 1995 Dec;154(12):994-5.
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感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

刘珍 （牡丹江市第二人民医院）