Graves病

1、抗原呈递细胞（antigen-presenting cells，APCs）（如 B 细胞、巨噬细胞、树突状细胞和甲状腺细胞）能够识别 TSHR 肽。这些肽与主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）蛋白结合，呈递于 APCs 的表面。T 细胞受体（T cell receptor，TCR）识别 TSHR 肽，TCR 与 MHC 之间的相互作用触发 T 细胞活化，随后通过 TCR 和 MHC 的相互作用以及 CD40 与其配体 CD40 L 的结合来激活 B 细胞。

2、B 细胞结合抗原，并接受 CD40-CD40 L 共刺激通路提供的第二信号，分化为抗体分泌性浆细胞，产生 TRAbs（图 1），其可分为两种形式：促甲状腺激素受体刺激性抗体（thyroid-stimulating antibody，TSAb）和促甲状腺激素受体阻断性抗体（thyrotropin-blocking antibody，TBAb）。

(1) TBAb 与 TSHR 结合，阻断 TSH 对甲状腺滤泡细胞的刺激作用，导致甲状腺功能减退症²。

(2) TSAb 类似于促甲状腺激素（Thyroid-Stimulating Hormone，TSH）激动剂，能特异性结合 TSHR，刺激甲状腺细胞增殖和肥大，促进钠-碘同向转运体、甲状腺球蛋白和甲状腺过氧化物酶基因的表达，最终促进甲状腺激素的产生和甲亢³。TSAb 也作用于眶纤维细胞表面的 TSHR，可致透明质酸合成和脂肪生成增多，加剧眶炎症过程，导致局部水肿、充血和眼球突出。

3、TRAbs 识别 TSHR α-亚基上的表位，该亚基可以以可溶性形式分泌，并能够触发和/或增强对受体的自身免疫反应^4-5。TSHR 也以多聚体或高阶复合物的形式存在⁶，α-亚基的多聚体形式可以影响 TRAbs 的亲和力⁷。

4、炎症反应反映了辅助性 T（T helper，Th）细胞和调节性 T（T regulatory，Treg）细胞之间的平衡。Treg 细胞通过降低 Th1 细胞（参与细胞毒性免疫反应）和 Th2 细胞（负责抗体介导的反应）的活性来发挥免疫调节作用。据报道，GD 中 Treg 细胞依赖的免疫抑制作用有所降低^8-9。甲状腺内 T 细胞大多表现为 Th2 表型¹⁰。然而，GD 是由 Th1 还是 Th2 反应引起的仍存在争议¹¹。有研究认为在 GD 和 GO 的免疫病理发病机制中，Th1 免疫反应占主导地位，其中 Th1 趋化因子和趋化因子受体（C-X-C）R3 起关键作用。在 GD 中，募集的 Th1 淋巴细胞导致 IFN-γ 和 TNF-α 的产生增加，刺激甲状腺细胞分泌 Th1 趋化因子，从而重复自身免疫过程。血清 Th1 趋化因子水平升高与 GD 的活跃期相关。

GD 具有高度遗传性，其遗传率约为 60~80%^12-13，且有证据表明其具有遗传早现现象（即有阳性家族史患者的发病年龄更早）^14-15。如果免疫调节基因（HLA-B、HLA-DR3、CD40、CTLA4、FCRL3、IL2RA、PTPN22、FOXP3）和编码甲状腺自身抗原的基因（Tg、TSHR）发生突变，就会增加患病风险，其中 HLA-DR3 基因携带者的发病风险最高¹⁶，但大部分遗传易感性的原因仍不清楚^17-19。

1、一些人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）复合体变异可使 GD 发病风险增加 2 至 4 倍，约占 GD 遗传易感性的 5%²⁰。

2、TSHR 基因多态性与 GD 风险之间也存在关联²¹。

3、据报道，参与免疫检查点和免疫应答调控的多个因素也在 GD 易感性中起作用。

4、FOXP3 基因（也称 scurfin）编码一种个参与调节性 T 细胞发育的关键转录因子，从而影响自身免疫性甲状腺疾病的发病机制。FOXP3 的多态性及异常乙酰化与 GD 发病风险相关^22-24。

5、Fc 受体样蛋白 3（Fc receptor-like protein 3，FCRL3）蛋白通过影响 B 细胞信号传导参与免疫系统的调节。FCRL3 的多态性可增加 GD 的易感性^25-28。

6、其他免疫调节基因，包括 CD40、PTPN22 和 CTLA4 都与 GD 相关²⁹，但它们的影响各不相同，并受多种因素（尤其是种族）的影响³⁰。CD40 通过与活化的 CD4⁺T 细胞表达的 CD40 L 相互作用，对 B 细胞的激活至关重要。CD40-CD40 L 共刺激通路通过促进自身反应性 B 细胞活化，在 GD 的发病机制中起重要作用。CD40 基因是 GD 的关键易感基因³¹。

7、Bufalo 等人发表的一项病例对照研究，证实了 CTLA4 多态性在 GD 易感性中的关键作用，并证明了 PTPN22 多态性在患者临床特征中的作用，表明这些基因可影响疾病的严重程度³²。

GD 在女性中的发病率高于男性，女性的终生患病风险为 3.0%，而男性的终生患病风险为 0.5%，具体原因尚不完全清楚。妊娠次数可能是导致 GD 的一个危险因素^33-34，其潜在的机制可能涉及胎儿微嵌合现象（即胎儿细胞在母体组织中持续存在）以及胚胎发育早期 X 染色体失活^35-36。

吸烟、碘摄入状况、压力、妊娠以及产后阶段、小肠结肠炎耶尔森菌（Yersinia enterocolitica）感染以及某些药物均是已明确的环境致病因素，而其他因素也可能参与其中，例如硒摄入状态、肠道菌群、病毒感染以及内分泌干扰物等^37-41。

1、吸烟是 GD 的一个明确的危险因素：与从不吸烟者相比，当前吸烟者的患病风险比值为 3.3（95% CI 2.1~5.2）⁴²。该风险随着戒烟时间的延长而逐渐降低，并于戒烟 10~15 年后完全消失。

2、在碘缺乏地区进行补碘干预后会导致甲状腺毒症的发病率出现短暂性的小幅度上升，这种情况在年龄较大的人群（＞60 岁）身上多因毒性结节性甲状腺肿所致，而在较年轻的群体（20~39 岁）中可能与 GD 有关。碘摄入过量有时会引发 Jod-Basedow 现象（即碘诱发性甲状腺功能亢进症），这种现象源于机体抵抗碘过量的正常保护机制失效。

3、有较有力的间接证据支持重度精神应激与 GD 发病之间存在因果的关系⁴³。

4、感染可能是一个潜在的危险因素，但目前尚无确凿的证据支持这一观点。尽管小肠结肠炎耶尔森菌外膜蛋白与 TRAb 的抗原表位之间存在交叉反应（即分子模拟现象），但小肠结肠炎耶尔森菌感染未显示与甲状腺功能亢进症有关联^44-45。肠道微生物群组成的改变在自身免疫性甲状腺疾病发展中的潜在作用仍未得到阐明⁴⁶。包括严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）^47-48在内的感染，可以通过多种机制诱发 GD⁴⁹。

5、在诱导性重度淋巴细胞减少后的淋巴细胞恢复期，GD 可作为免疫重建综合征的表现之一⁵⁰。免疫重建综合征可能在患者进行骨髓或造血干细胞移植后发生，也可能在针对人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染使用高效抗逆转录病毒药物治疗期间以及在多发性硬化症患者接受阿仑珠单抗治疗时发生。在接受阿仑珠单抗治疗的患者中，高达 30% 的患者会发生 GD，这种情况主要出现在最后一次用药后的 3 年内⁵¹。在这些患者的体内，可同时检测到刺激性和阻断性 TRAb。在接受阿仑珠单抗治疗的患者中，GD 的发病率较高，与接受其他药物治疗时的较为罕见的发生率形成鲜明对比。

6、9.7% 的 GD 患者合并有其他自身免疫疾病，其中尤其以类风湿关节炎、恶性贫血、系统性红斑狼疮、乳糜泻、艾迪生病以及白癜风最为常见⁵²。

7、适量的饮酒似乎能够降低患 GD 的风险⁵³。

其他表观遗传机制，例如脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）甲基化为环境因素、基因表达以及自身免疫性甲状腺疾病之间的潜在联系提供了可能的关联机制⁵⁴。