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高甘油三酯血症性急性胰腺炎

文献评审 2022-01-01·最新修订 2024-12-18
  • 徐建威审核专家
    胰腺外科 山东大学齐鲁医学院
  • 周锋审核专家
    消化内科 浙江医院

01月23日 更新要点

1、降脂方案：①重症或重症倾向患者及时血浆置换治疗，必要时联合胰岛素或血液净化；②初始TG≥5000 mg/dL首选血浆置换治疗；③TG 2000~5000 mg/dL选血浆置换或胰岛素；④初始 TG<2000 mg/dL 且症状轻微，首选胰岛素；⑤血液净化作为二线方案，用于胰岛素或联合肝素治疗后血 TG 仍持续升高者。
2、预防复发：出院后 TG 水平应保持在 5.65 mmol/L 以下。

基础知识

定义

高甘油三酯血症（hypertriglyceridemia，HTG）是急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）的重要病因，称之为高甘油三酯血症性急性胰腺炎（hypertriglyceridemic acute pancreatitis，HTG-AP）。HTG-AP 多发生于年轻男性，特别是肥胖、酗酒及糖尿病患者1。
  • HTG 定义为空腹血清甘油三酯（triglyceride，TG）水平>150 mg/dL（1.7 mmol/L），但 HTG 诱发 AP 的具体阈值尚不明确，普遍观点认为血清 TG 水平≥1000 mg/dL（11.3 mmol/L）是 HTG-AP 发病时最重要的特征和诊断条件之一，且 HTG-AP 的发生风险随着血清 TG 水平升高而逐渐增加。

流行病学

我国 HTG-AP 的发病率比西方国家高，其发病率还有逐年增加趋势，并已超过酒精性胰腺炎成为 AP 发病的第二大常见原因2，且重症高甘油三酯血症性急性胰腺炎病死率显著高于重症胆源性胰腺炎3。
据统计，西方国家 HTG-AP 发病率约占急性胰腺炎的 4%~10%4，而国内 HTG-AP 发病率可高达 20%5-7。
在 TG 水平＞11.3 mmol/L 和 22.6 mmol/L 患者中，HTG-AP 的发生率分别为 5% 和 10%-20%。
一项大样本研究显示 HTG 占所有 AP 病因的 14.3%，HTG 在 AP 病因中占 17.5%2。
最近我国研究显示 HTG 占所有 AP 病因的 30%8。

血脂异常的病因

主要是各种原因导致的血脂异常。更多血脂异常的详细病因内容参考「血脂异常-病因」

原发性脂蛋白代谢异常

包括 Ⅰ 型、Ⅳ 型、Ⅴ 型血脂异常在内的原发性脂蛋白代谢异常均可导致 HTG-AP，其中以 Ⅰ 型、Ⅳ 型血脂异常所致 HTG-AP 最常见9。
Ⅰ 型血脂异常
Ⅰ 型血脂异常是脂蛋白脂肪酶（lipoprteinlipase，LPL）基因缺陷所致常染色体隐性遗传疾病，患者主要表现为血浆乳糜颗粒（chylomicron，CM）增加、TG 水平升高而总胆固醇（total cholesterol，TC）水平正常或轻度升高；Ⅰ 型血脂异常所致 HTG-AP 患者临床症状和病情严重程度均轻于 Ⅳ 型、Ⅴ 型血脂异常所致 HTG-AP 患者。
Ⅳ 型血脂异常
Ⅳ 型血脂异常是多种易感基因与环境因素相互作用而导致的复杂性遗传疾病，患者血浆极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）水平升高、TG 水平明显升高、TC 水平正常或偏高；Ⅳ 型血脂异常所致 HTG-AP 多在成年期出现。
Ⅴ 型血脂异常
Ⅴ 型血脂异常也属于复杂性遗传疾病，患者血浆 CM 和 VLDL 水平升高、TG 水平明显升高、TC 水平也可升高；Ⅴ 型血脂异常所致 HTG-AP 一般在成年期出现。

继发性脂蛋白代谢异常

继发性脂蛋白代谢异常见于代谢性疾病及妊娠、酗酒、药物、不健康饮食等情况。
代谢性疾病主要包括肥胖、糖尿病、肾病综合征、甲状腺功能减退症、肾功能衰竭、肝脏疾病、系统性红斑狼疮、糖原累积症、骨髓瘤、脂肪萎缩症、急性卟啉病、多囊卵巢综合征等10-13。
药源性脂蛋白代谢紊乱，包括补充雌激素及使用蛋白酶抑制剂、抗反转录病毒药物、丙泊酚、奥氮平、维 A 酸、噻嗪类利尿剂和 β-受体阻滞剂等。
不健康饮食主要包括摄取富含饱和脂肪酸和胆固醇的饮食可引起胆固醇水平升高，酒精过量可导致高 TG 血症。

HTG-AP 发病机制

游离脂肪酸毒性作用

游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）损伤是当前最被接受的 HTG-AP 发病机制，最早由 Havel 于 1969 年提出14，血浆中 CM 阻塞胰腺毛细血管导致经甘油三酯脂蛋白代谢分解的 FFA 在胰腺聚集、造成胰腺微循环障碍及钙超载，最终引发 HTG-AP。
  • 大部分 FFA 在血液中以与血浆白蛋白结合的形式存在。正常情况下，FFA 与血浆白蛋白结合而对腺泡细胞无毒性，但当 FFA 产生过多而超出血浆白蛋白的结合能力时，将对胰腺腺泡细胞和毛细血管造成直接损伤。胰腺毛细血管损伤可导致胰腺局部缺血、酸性环境形成、腺泡细胞内 PH 值下降等，而酸性环境又进一步加强了 FFA 的毒性作用并激活胰蛋白酶原，可引起胰腺腺泡细胞自身消化，从而形成恶性循环，导致 AP 的发生。

胰腺微循环障碍　

HTG 患者血液处于高凝状态，胰腺毛细血管床内大量沉积的 FFA 和 CM 可导致毛细血管堵塞并诱发胰腺微循环障碍，加之血小板聚集导致血栓素 A2 和前列环素比例失衡而进一步加重胰腺微循环障碍。微循环障碍理论在 HTG-AP 中的研究中多集中于现象表型描述，并无体内外实验直接证明微循环障碍在 HTG-AP 发病机制中的关键作用，有待于进一步研究验证。

钙超载

目前钙超载机制的研究多与胰腺局部过量 FFA 相关。胰腺及其周围血管内高浓度的 TG 被胰脂肪酶水解后可在胰腺腺泡细胞周围释放大量 FFA，导致腺泡细胞局部高浓度的 FFA，使腺泡细胞内钙离子浓度急剧增高，加剧腺泡细胞损伤15。

蛋白激酶 C 活化

蛋白激酶 C（protein kinase C，PKC）活化胰腺腺泡细胞内存在大量、多种 PKC 亚型，可被 FFA 激活并进一步导致胰腺细胞损伤。

氧化应激

大量研究显示，HTG 多伴有白细胞趋化因子（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、一氧化氮（nitric oxide，NO）和过氧化氢酶（catalase，CAT）等氧化应激指标的升高。临床研究也发现，对具有 LPL 或 Apo-C2 基因缺陷并反复发作 HTG-AP 的患者，使用抗氧化治疗有非常明确的预防 AP 的临床效果，也提示氧化应激可能是 HTG 诱导 AP 的重要机制之一16。

炎性反应　

FFA 可诱导炎性递质释放，引起瀑布样炎性级联反应，进而导致细胞膜受体活性改变及细胞器破坏，造成胰腺腺泡细胞损伤甚至多器官功能衰竭。

遗传学因素　

高达 77.8% 的 LPL 基因 S447X 突变的高脂血症患者会罹患 HTG-AP17。
  • Ⅰ 型高脂蛋白血症（Type 1 hyperlipoproteinemia），又称家族性乳糜微粒血症，是一组罕见的常染色体隐性遗传病，以严重的高甘油三酯血症（hypertriglyceridemia，HTG）（TG>11.3 mmol/L）及反复发作的急性胰腺炎为临床特征，是由于脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase，LPL）－Apo CⅡ 系统基因缺陷导致富含甘油三酯的乳糜微粒代谢障碍所致18。该病至少与5种基因LPL、Apo C2、Apo A5、LMF1、GPIHBP1突变有关，其中以 LPL 基因突变最常见19-20。
在发生和未发生 AP 的 HTG 患者中，CFTR 基因突变率分别为 26.1% 和 1.3%，CFTR 变异已作为我国预测 HTG-AP 的独立风险因素。
CHANG 等21研究发现，囊性纤维化跨膜传导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）突变/变异/单倍型及肿瘤坏死因子启动子多态性可能是 HTG-AP 的潜在发病机制。
CFTR是一个离子通道，负责在多种器官（如肺和胰腺）的上皮细胞膜上传导氯离子和碳酸氢盐离子。CFTR基因的突变会减弱离子通道功能，导致多个器官的上皮液运输受损，从而引发囊性纤维化。杂合子携带者不会发展成囊性纤维化，但表现出增加的胰腺炎风险和相关的胰腺损伤，特征是粘液水平升高、纤维化和囊肿形成22。

HTG 对 AP 发生发展的影响

血清 TG 水平不仅与 HTG-AP 的发生有关，而且与 HTG-AP 的发展程度[如中度重症急性胰腺炎（moderately severe acute pancreatitis，MSAP）或 SAP 的发病率、急性期全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的程度、持续性器官功能衰竭（persistent organ failure，POF）的持续时间等]以及并发症情况、胰腺等器官功能修复速度均相关，尽早控制血清 TG 水平有利于控制 HTG-AP 发展、减少并发症甚至减低病死率23-28。

HTG 对 AP 发病的影响

近年来，多项临床观察性研究显示，血 TG 水平与 AP 发病密切相关。当前观点认为血 TG 水平为 5.65~11.3 mmol/L 且血浆非乳状时或血 TG 水平为 1.7~5.65 mmol/L 时，HTG 不构成 AP 的病因，血 TG 水平≥11.3 mmol/L 时，则可能诱发 AP29。迅速降低血清 TG 水平，中断 HTG 和 AP 间的恶性循环是救治 HTG-AP 的关键。
以色列 Zafrir 等平均随访 3 091 例严重 HTG（TG 水平均高于 11.3 mmol/L）101 个月，结果显示 TG 水平 11.3~22.6 mmol/L 的人群 AP 发病率为 3%，TG 水平 22.6~33.9 mmol/L 为 11.4%，TG 水平≥33.9 mmol/L 则高达 19.7%30。
丹麦一项大型前瞻性研究（11 万余人群）观察轻度-中度 TG 与 AP 发病风险的研究，平均随访 6.7 年，结果显示，轻度-中度 TG 同样可以增加 AP 的患病率31。

HTG 对 AP 严重程度的影响

2015 年 Pan 等32进行了一项前瞻性的观察性研究，评估血 TG 水平高低对于 AP 预后的影响，研究发现血 TG 水平越高，持续性器官功能衰竭的比例越高，并且多元回归分析发现血 TG 水平是持续性器官功能衰竭发生的独立危险因素33。
HTG-AP 早期持续存在的高水平 TG 经胰脂肪酶分解为将产生大量有毒的脂肪酸，才是 AP 出现脂毒性的重要原因，这对病情进展有显著影响，会造成更严重的胰腺损伤，加重全身炎症反应和疾病严重程度34。
重度 HTG 患者由于存在极高水平的脂肪酸，对 Toll 样受体（toll⁃likereceptor，TLR）2 与 TLR4 的直接激活及其直接脂毒性的作用下并发全身性炎症反应，从而导致器官损伤或衰竭34-35。

HTG 对 AP 胰腺修复的影响

部分 HTG-AP 患者因应激反应使血清 TG 升高，加重 HTG。有研究结果显示：HTG 可阻碍 AP 发生后的相关修复过程，包括纤维炎性反应和腺泡细胞增殖，影响 AP 大鼠及 AP 患者的胰腺再生，而降脂治疗可减轻 HTG 对胰腺再生的影响，有助于胰腺功能恢复36。

诊断

诊断要点：完整诊断流程见图 1。1、临床表现：诱因隐匿，年轻患者较多，合并糖尿病、肥胖等代谢性疾病，有重症化倾向，复发率高。2、辅助检查：血清甘油三酯显著升高（≥1000mg/dl），淀粉酶升高不明显，伴假性低钠血症（血钠常低10 mmol/L左右）；C反应蛋白、降钙素原可评估胰腺感染；增强CT或 MRI 呈急性胰腺炎典型影像学改变。3、诊断标准：符合急性胰腺炎诊断，合并高甘油三酯血症，且排除其他
  • 诊断
    临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
  • 鉴别诊断
    同类疾病的相似点和鉴别点
  • 治疗
    治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
  • 其他
    控制目标 | 预后 | 预防等

参考文献

文献评审日期：2022-01-01

1. Steinberg WM, DeVries JH, Wadden T, et al. Tu1502 longitudinal monitoring of lipase and amylase in adults with type 2 diabetes and obesity: Evidence from two phase 3 randomized clinical trials with the once-daily GLP-1 analog liraglutide. Gastroenterology 2012;142(5):S850–1.
2. Zhu Y, Pan X, Zeng H, et al. A Study on the Etiology, Severity, and Mortality of 3260 Patients With Acute Pancreatitis According to the Revised Atlanta Classification in Jiangxi, China Over an 8-Year Period. Pancreas. 2017 Apr;46(4):504-509. doi: 10.1097/MPA.0000000000000776. PMID: 28196012.
3. Crockett SD, Wani S, Gardner TB, et al. American Gastroenterological Association Institute guideline on initial management of acute pancreatitis. Gastroenterology 2018;154(4):1096–101.
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感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

朴军颜、张艳、张福奎 （南京医科大学附属明基医院）、张淼

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