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肌营养不良症

文献评审 2026-03-11·最新修订 2026-03-23

董毅审核专家
神经科浙江大学医学院附属第二医院
王毅审核专家
神经科复旦大学附属华山医院

基础知识

定义

肌营养不良症（muscular dystrophy，MD）是一组以进行性肌肉无力和肌肉萎缩为主要特征的遗传性肌肉疾病。MD 并非单一疾病，而是一个包含多种亚型的疾病谱系，不同类型的 MD 在发病年龄、累及肌肉群、进展速度及预后方面存在显著差异。

发病机制

肌营养不良症的核心病理机制是由于编码肌肉结构或功能相关蛋白的基因发生突变，导致肌纤维结构不稳定、反复损伤与修复障碍，最终引起肌肉组织被脂肪和结缔组织替代¹。

先天性肌营养不良

先天性肌营养不良（congenital muscular dystrophies，CMD）多由编码细胞外基质蛋白、细胞膜表面蛋白或其翻译后修饰相关酶的基因变异所致（图 1、表 1）；细胞外基质与基底膜蛋白的异常，是导致最常见类型 CMD 的病因。

1、VI 型胶原缺乏的临床表现严重程度呈现谱系差异：最严重的类型表现为 CMD 中的 Ullrich 先天性肌营养不良，而轻型则表现为类肢带型肌营养不良的表型，即 Bethlem 肌病。

2、此外，LAMA2 基因的隐性突变常导致层粘连蛋白 α2 表达完全缺失，且与疾病严重的先天性临床表现相关；而罕见的轻型突变型则可表现为类肢带型肌营养不良的表型²。

表 1 先天性肌营养不良相关蛋白分类表

蛋白分类	基因位点及基因名	蛋白名称	疾病表型
细胞外基质蛋白	6q22-23 LAMA2	肌营养不良蛋白聚糖相关层粘连蛋白 α2 亚基	原发性层粘连蛋白缺乏症
细胞外基质蛋白	21q22.3 和 2q37 COL6A1、COL6A2 和 COL6A3	Ⅵ 型胶原 α-1 和 α-2 亚基	Ullrich 先天性肌营养不良
肌膜外蛋白	12q13 ITGA7	整合素 α-7	整合素 β-7 相关先天性肌营养不良
肌营养不良蛋白聚糖和糖基转移酶	9q34.1 POMT1	蛋白 O-甘露糖基转移酶 1	Walker-Warburg 综合征、肌肉-眼-脑疾病、伴小脑受累的先天性肌营养不良、伴智力障碍和小头畸形的先天性肌营养不良、不伴智力障碍的先天性肌营养不良
	14q24.3 POMT2	蛋白 O-甘露糖基转移酶 2	Walker-Warburg 综合征、肌肉-眼-脑疾病、伴小脑受累的先天性肌营养不良、伴智力障碍和小头畸形的先天性肌营养不良
	1q32-34 POMGNT1	蛋白 O-链甘露糖 β-1，2-N-乙酰葡萄糖胺基转移酶 1	Walker-Warburg 综合征、肌肉-眼-脑疾病、伴小脑受累的先天性肌营养不良
	19q13.3 FKRP	Fukutin 相关蛋白	Walker-Warburg 综合征、肌肉-眼-脑疾病、伴小脑受累的先天性肌营养不良、伴智力障碍和小头畸形的先天性肌营养不良、不伴智力障碍的先天性肌营养不良
	9q31 FMD	Fukutin 蛋白	Fukuyama 先天性肌营养不良、伴智力障碍的先天性肌营养不良、不伴智力障碍的先天性肌营养不良
	22q12.3-13.1 LARGE	糖基转移酶样蛋白	Walker-Warburg 综合征、肌肉-眼-脑疾病、白质病变
	1q12-21 DPM2 和 DPM3	二磷酸多萜醇甘露糖转移酶 2 和 3	伴智力障碍和严重癫痫的先天性肌营养不良
	7p21.2 ISPD	异戊二烯合酶结构域蛋白	Walker-Warburg 综合征、肢带型肌营养不良
	3p22.1 GTDC2	蛋白 O-连接甘露糖 β-1，4-N-乙酰葡糖胺转移酶 2	Walker-Warburg 综合征
	11q13.2 B3GALNT2	β-1，3-N-乙酰半乳糖胺转移酶 2	Walker-Warburg 综合征、肌肉-眼-脑疾病
	3p21.31 GMPPB	GDP-甘露糖焦磷酸化酶 B	伴智力障碍和严重癫痫的先天性肌营养不良
	3p21 DAG1	肌营养不良蛋白聚糖	原发性肌营养不良蛋白聚糖病、早发伴智力障碍的肢带型肌营养不良（正常脑 MRI）、等位基因突变导致先天性肌营养不良
	8p11.21 SGK196	蛋白 O-甘露糖激酶	肌肉-眼-脑疾病
	1q42 未知基因	未知蛋白	先天性肌营养不良 1B 型
内质网蛋白	1p35-36 SEPN1	硒蛋白 N1	伴脊柱强直的先天性肌营养不良
核膜蛋白	6q25 SYNE1	Nesprin-1	伴拇指内收的先天性肌营养不良
	14q12 LMNA	核纤层蛋白 A	先天性核纤层蛋白病、Emery-Dreifuss 肌营养不良
	14q23.1 SYNE2	Nesprin-2	Emery-Dreifuss 肌营养不良
	3p25.1 LUMA	跨膜蛋白 43	Emery-Dreifuss 肌营养不良
	Xq28 EMD	内膜蛋白	Emery-Dreifuss 肌营养不良
线粒体膜蛋白	22q13 CHKB	胆碱激酶	线粒体性先天性肌营养不良

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肢带型肌营养不良

肢带型肌营养不良（limb-girdle muscular dystrophies，LGMD）主要是由肌细胞膜及肌小节蛋白功能缺陷所致（表 2）³。

1、Dysferlin 在肌膜上与 caveolin 3 相互作用，后者与一种罕见的 LGMD 变异型相关。

2、小窝形成至关重要的聚合酶 Ⅰ 及转录释放因子（PTRF，又称 cavin）基因发生突变时，会导致 caveolin 3 继发性缺乏，并引发相关的 LGMD⁴。

3、同时肌膜相关蛋白的异常还可引发 4 种常染色体隐性遗传的 LGMD。

4、此外，也有报道指出一些不参与 α-dystroglycan 糖基化，但可能在肌营养不良中发挥作用的酶。例如，钙蛋白酶-3（calpain 3）是一种 Ca²⁺激活的中性蛋白酶，但其相关的 LGMD 的确切病理生理机制目前仍未完全阐明。

表 2 与肢带型肌营养不良相关的疾病与致病蛋白质

疾病名称	遗传方式	基因位点及基因名	蛋白质	主要定位
LGMD 1A 型（肌原纤维肌病）	常染色体显性遗传	5q31 MYOT	肌束蛋白（Myotilin）	肌节相关蛋白（Z 盘）
LGMD 1B 型（Emery-Dreifuss 肌营养不良）	常染色体显性遗传	1q21.2 LMNA	核纤层蛋白 A/C	核纤层相关蛋白
LGMD 1C 型（波纹肌病）	常染色体显性遗传	3p25 CAV3	小窝蛋白-3	肌膜相关蛋白
LGMD 1D 型（与 DNAJB6 相关的 LGMD）	常染色体显性遗传	7q DNAJB6	DNAJB6 共伴侣蛋白	肌节相关蛋白（Z 盘）
LGMD 1E 型（肌原纤维肌病）	常染色体显性遗传	6q23 DES	结蛋白（Desmin）	中间丝蛋白
LGMD 1F 型（与 TNPO3 相关的 LGMD）	常染色体显性遗传	7q32 TNPO3	转运蛋白-3	细胞核
LGMD 1G 型（与 HNRNPDL 相关的 LGMD）	常染色体显性遗传	4p21 HNRNPDL	异质核核糖核蛋白 D 样	细胞核
LGMD 1H 型	常染色体显性遗传	3p23-25 未知	未知蛋白	未确认
LGMD 1I 型（与 CAPN3 相关的 LGMD）	常染色体显性遗传	15q15.1 CAPN3	钙蛋白酶-3	肌原纤维相关蛋白
LGMD 2A 型（与 CAPN3 相关的 LGMD）	常染色体隐性遗传	15q15.1 CAPN3	钙蛋白酶-3	肌原纤维相关蛋白
LGMD 2B 型（与 DYSF 相关的 LGMD）	常染色体隐性遗传	2p13 DYSF	肌营养不良相关蛋白（Dysferlin）	肌膜相关蛋白
LGMD 2C 型（与 γ-肌聚糖相关的 LGMD）	常染色体隐性遗传	13q12 SGCG	γ-肌聚糖	肌膜相关蛋白
LGMD 2D 型（与 α-肌聚糖相关的 LGMD）	常染色体隐性遗传	17q12-q21.33 SGCA	α-肌聚糖	肌膜相关蛋白
LGMD 2E 型（与 β-肌聚糖相关的 LGMD）	常染色体隐性遗传	4q12 SGCB	β-肌聚糖	肌膜相关蛋白
LGMD 2F 型（与 δ-肌聚糖相关的 LGMD）	常染色体隐性遗传	5q33 SGCD	δ-肌聚糖	肌膜相关蛋白
LGMD 2G 型（与肌联蛋白帽相关的 LGMD）	常染色体隐性遗传	17q12 TCAP	肌联蛋白帽（Telethonin）	肌节相关蛋白（Z 盘）
LGMD 2H 型（与 TRIM32 相关的 LGMD）	常染色体隐性遗传	9q31-34 TRIM32	含三重基序的蛋白 32（泛素连接酶）	肌节相关蛋白（Z 盘）
LGMD 2I 型（与 FKRP 相关的 LGMD）	常染色体隐性遗传	19q13.3 FKRP	Fukutin 相关蛋白	推定的糖基转移酶
LGMD 2J 型（与肌联蛋白相关的 LGMD）	常染色体隐性遗传	2q31 TTN	肌联蛋白（Titin）	肌节蛋白
LGMD 2K 型（与 POMT1 相关的 LGMD）	常染色体隐性遗传	9q34.1 POMT1	蛋白 O-甘露糖转移酶 1	糖基转移酶
LGMD 2 L 型（与 ANO5 相关的 LGMD）	常染色体隐性遗传	11p14.3 ANO5	Anoctamin 5	跨膜蛋白（可能位于肌浆网）
LGMD 2M 型（与 FKTN 相关的 LGMD）	常染色体隐性遗传	9q31 FKTN	Fukutin	推定的糖基转移酶
LGMD 2N 型（与 POMT2 相关的 LGMD）	常染色体隐性遗传	14q24.3 POMT2	蛋白 O-甘露糖转移酶 2	糖基转移酶
LGMD 2O 型（与 POMGNT1 相关的 LGMD）	常染色体隐性遗传	1p34 POMGNT1	蛋白 O-甘露糖-β-1，2-N-乙酰氨基葡萄糖胺转移酶 1	糖基转移酶
LGMD 2P 型（与 DAG1 相关的 LGMD）	常染色体隐性遗传	3p21 DAG1	肌营养不良相关糖蛋白 1	肌膜相关蛋白
LGMD 2Q 型（与 PLEC1 相关的 LGMD）	常染色体隐性遗传	8q24 PLEC1	网蛋白-1	肌节相关蛋白（Z 盘）
LGMD 2R 型（肌原纤维肌病）	常染色体隐性遗传	2q35 DES	结蛋白（Desmin）	连接至肌膜、Z 盘、核膜
LGMD 2S 型（与 TRAPPC11 相关的 LGMD）	常染色体隐性遗传	4q35 TRAPPC11	转运蛋白颗粒 11 亚基 11	内质网
LGMD 2T 型（与 GMPPB 相关的 LGMD）	常染色体隐性遗传	3p21 GMPPB	GDP-甘露糖焦磷酸化酶 B	糖基转移酶
LGMD 2 U 型（与 ISPD 相关的 LGMD）	常染色体隐性遗传	7p21 ISPD	异戊烯醇合酶结构域蛋白	糖基转移酶
LGMD 2V 型（庞贝病）	常染色体隐性遗传	17q25 GAA	溶酶体 α-葡萄糖苷酶	溶酶体
LGMD 2W 型（与 LIMSS2 相关的肌病）	常染色体隐性遗传	2q14 LIMSS2	含 LIM 和衰老细胞抗原样结构域蛋白 2	局灶黏附点和细胞核
LGMD 2X 型（与 BVES 相关的肌病）	常染色体隐性遗传	6q21 BVES	血管内皮细胞黏附物质	肌膜相关蛋白
LGMD 2Y 型（与 POGLUT1 相关的肌病）	常染色体隐性遗传	3q13.33 POGLUT1	蛋白 O-葡萄糖基转移酶 1	内质网

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肢带型肌营养不良（limb-girdle muscular dystrophies，LGMD）

强直性肌营养不良症

强直性肌营养不良症（myotonic dystrophy，DM）是一种常染色体显性遗传肌肉疾病。

1、1 型 DM（DM1）涉及位于 19 号染色体上的 DMPK 基因的 CTG 三核苷酸重复序列的扩增。

2、2 型 DM（DM2）涉及细胞核酸结合蛋白基因的 CCTG 重复扩增突变 CNBP（以前称为 ZFN9）在染色体 3q21.3 上。

杜氏肌营养不良

肌膜相关蛋白的异常可引发杜氏肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy，DMD），由 X 连锁的肌营养不良蛋白基因突变所致（图 1）。

贝氏肌营养不良

与 DMD 发病机制类似，由 X 连锁的肌营养不良蛋白基因突变所致，通常为框内缺失或重复，肌膜相关蛋白的异常引起贝氏肌营养不良（Becker muscular dystrophy，BMD）（图 1）。

埃默里-德赖弗斯肌营养不良

定位于核膜的蛋白（包括核纤层蛋白 A/C、Emerin、Nesprin 1/2 及 TMEM43（LUMA））发生突变，可导致一类具有进行性肌营养不良表型的疾病，即埃默里-德赖弗斯肌营养不良（Emery–Dreifuss muscular dystrophy，EDMD）⁵。

面肩肱型肌营养不良

面肩肱型肌营养不良症（facioscapulohumeral muscular dystrophy，FSHD）的基因结构和分子病理机制相对复杂，根据发病机制的差异分为 1 型和 2 型。

1、1 型 FSHD 约占 95% 以上，不同于致病基因突变导致编码蛋白功能异常的经典模式。

(1) 基因定位于 4q35 亚端粒区域一条多态性 EcoRⅠ片段，由其内部长约 3.3 kb 的 D4Z4 大卫星串联重复单位（D4Z4 repeats，DRs）多拷贝数缺失，会减弱对 DUX4 的转录抑制。

(2) 此外，疾病的发生还要求缺失的 4q35 等位基因与包含 DUX4 的末端单元中某一特定多态性变异相关联，该单核苷酸多态性会为 DUX4 转录本提供典型的多聚腺苷酸化信号，使其稳定并对细胞产生毒性。

2、2 型 FSHD 则与位于 18p11 染色体的染色质修饰基因 SMCHD1、DNMT3B 等基因突变有关，二者在结构上都需具有下游 4qA 等位序列和 PAS 尾端，同一 4q35 位点的低甲基化导致 DUX4 的去抑制^6-7。

Dystroglycan 糖基化相关肌营养不良

具有酶活性或推定酶活性的蛋白中，α-dystroglycan 的糖基化缺陷最初在数种 CMD 亚型中被发现，随后也在 LGMD 中被证实，这类疾病被称为 Dystroglycan 糖基化相关肌营养不良。

流行病学

面肩肱型肌营养不良

根据世界卫生组织（world health organization，WHO）的统计，全球 FSHD 患者数量约为 15 万至 20 万，其中亚洲地区患者占比约为 30%。

强直性肌营养不良症

DM 发病率为在普通人群中每十万人中约有 10 例⁸。

分类分型

分类分型概述

截止至 2025 年 12 月，世界肌肉学会（world muscle society，WMS）已统计出约 50 余种与肌营养不良症相关的基因，仍有极为罕见的肌营养不良亚型在不断被发现⁹。

1、采用“疾病表型大类-致病基因-编码蛋白功能”三维分类体系，该体系基于致病蛋白的功能特性进一步细化归类：涉及的核心蛋白家族包括细胞外基质及基底膜蛋白、肌细胞膜相关蛋白、酶类或推定酶功能蛋白、核膜蛋白、肌小节蛋白、内质网蛋白及其他功能蛋白。

2、根据疾病临床表现为依据进行分类。

(1) 将 MD 中早发型疾病归为 CMD，而晚发型疾病则包括 LGMD 等等。

(2) 值得注意的是，部分基因的等位基因突变可导致症状出现于行走能力获得之前或之后，因此“能否独立行走”成为先天性肌营养不良症与肢带型肌营养不良症之间实用的临床分界标准。

(3) 此外，还有一些常见类型，如 DMD、BMD、EDMD 和 FSHD 作为经典亚型被单独分类。

以致病机制分型

1、细胞外基质和基底膜蛋白

(1) 细胞外基质与基底膜蛋白的异常，是导致最常见类型 CMD 的病因，相关异常蛋白包括 VI 型胶原、层粘连蛋白 211 及细胞受体 α-肌营养不良糖蛋白（图 1）¹⁰。

1) VI 型胶原缺乏症可由编码 VI 型胶原 α 链的三个主要基因（COL6A1~COL6A3）中任意一个发生常染色体隐性或显性突变所致。

2) 层粘连蛋白 α2 亚基由 LAMA2 基因编码，是层粘连蛋白 211 异三聚体的大亚基；该异三聚体由 α2、β1 和 γ1 亚基组成，也是肌肉组织基底膜中的主要亚型。

3) LAMA2 基因的隐性突变常导致层粘连蛋白 α2 表达完全缺失，且与疾病严重的先天性临床表现相关²。

(2) CMD 常见的类型为 LAMA2 相关 CMD 与 Ullrich 型 COL6 相关 CMD。

2、肌膜相关蛋白

肌膜相关蛋白中最主要的亚复合物为肌营养不良蛋白相关糖蛋白复合物，其除包含肌营养不良糖蛋白外，还含有肌营养不良蛋白与肌聚糖。

(1) 肌营养不良蛋白相关糖蛋白复合物可在细胞骨架与细胞外基质间构建起具有缓冲作用的连接结构，借此维持肌纤维的结构稳定，抵御肌肉收缩产生的机械应力，发挥关键作用。

(2) 还有一组独立但在功能上相关的肌膜相关蛋白是 Dysferlin 和 anoctamin 5。

1) Dysferlin 在肌膜修复过程中发挥关键作用，而 anoctamin 5 也参与这一过程¹¹。

2) Dysferlin 在肌膜上与 caveolin 3 相互作用；而对于小窝形成至关重要的聚合酶 Ⅰ 及转录释放因子（PTRF，又称 cavin）基因发生突变时，会导致 caveolin 3 继发性缺乏⁴。

(3) LGMD 主要由肌细胞膜及肌小节蛋白功能缺陷所致（表 2）³。

1) LGMD 是一组临床表现为肢带肌无力及萎缩、具有遗传异质性的肌肉疾病。

2) 我国的 LGMD2B（dysferlinopathy）及 LGMD2A（calpainopathy）约占 LGMD 总数的 74.3%。其中 LGMD2B 比例最高，第二常见的是 LGMD2A。

3、具有酶活性或推定酶活性的蛋白

具有酶活性或推定酶活性的蛋白中，α-dystroglycan 的糖基化缺陷最初在数种 CMD 亚型中被发现，随后也在 LGMD 中被证实。

(1) α-dystroglycan 会通过大量酶促步骤进行高度翻译后修饰，其与肌肉细胞外基质配体（主要为层粘连蛋白）的结合依赖于正常的糖基化过程。

(2) 目前已发现 18 种具有明确或推定酶活性的蛋白，其编码基因的突变可导致 Dystroglycan 糖基化相关肌营养不良（表 1）。

(3) 这些疾病的临床和病理表现谱很广，从 LGMD 表型到伴有脑部结构异常的 CMD 不等，凸显了 α-dystroglycan 糖基化不仅对肌肉，也对脑内基底膜维持和突触功能具有基础性作用¹²。

4、核膜蛋白

(1) 核膜由外核膜与内核膜两层膜组成，二者与下方的核纤层相互作用。

(2) 定位于核膜的蛋白（包括核纤层蛋白 A/C、Emerin、Nesprin 1/2 及 TMEM43（LUMA））发生突变，可导致一类具有进行性肌营养不良表型的疾病，这些基因的等位基因突变可导致表型存在显著差异，提示不同蛋白结构域具有各自独立的功能。

(3) 另一种核膜蛋白 Matrin 3 的突变，则与伴有声带麻痹的远端肌病相关¹³。

5、肌节蛋白

(1) 尽管这类疾病中有多种归属于非营养不良性先天性肌病，但近期证据也表明，肌节蛋白同样参与营养不良性肌肉疾病的发生¹⁴。

(2) 由 TTN 基因编码的巨型蛋白 ——肌联蛋白（Titin），由于基因极大，需借助二代测序技术，其完整的表型谱直至近年才逐渐被揭示。

(3) 在部分此类疾病中，尤其是与 TTN 和 MYH7 基因相关的病变，可同时合并严重的心肌病（以扩张型心肌病多见）；而同一基因的等位突变也可能仅单独导致心肌病¹⁵。

6、内质网蛋白

(1) TRAPPC11 基因编码转运蛋白颗粒复合物的一个亚基，其突变既与一种肢带型肌营养不良（LGMD2S）相关，也可见于累及小脑的先天性肌营养不良。

(2) 另一种同时表达于内质网和肌膜的蛋白-血管心外膜物质（POPDC1）发生突变时，可导致常染色体隐性遗传的 LGMD，临床表现为缓慢进展的肌无力与心律失常。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①先天性肌营养不良（CMD）：LAMA2 相关 CMD→常见全身肌张力低下、脊柱侧弯、吞咽困难、CK显著升高等；Ullrich 型 COL6 相关 CMD→青少年早期丧失行走能力、早期需夜间呼吸支持；典型骨骼畸形（脊柱后凸侧弯/大关节挛缩/手足关节过度松弛）、CK正常或轻度↑等。②假肥大型肌营养不良：杜氏肌营养不良→7 岁前症状相对稳定，后病情进展加快，早期表现Gowers

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2026-03-11

1. Emery AE. The muscular dystrophies. Lancet. 2002;359(9307):687-695.

2. Kubota A, Ishiura H, Mitsui J, et al. A homozygous LAMA2 mutation of c.818G>A caused partial merosin deficiency in a Japanese patient. Intern Med 2018; 57: 877–82.

3. Muscular dystrophies Eugenio Mercuri, Carsten G Bönnemann, Francesco Muntoni. Lancet 2019; 394: 2025–38.

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