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幼年皮肌炎

文献评审 2022-08-12·最新修订 2022-08-24

万朋杰审核专家
皮肤科上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

基础知识

定义

幼年皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）是一种免疫介导的，以皮肤、横纹肌、肺和胃肠道等部位的急性和慢性非化脓性炎症为特征的多系统受累的疾病。其主要特点为皮肤、肌肉和主要脏器的小血管炎症。

病因

目前 JDM 的病因尚未完全阐明，但与遗传因素和环境因素有关。

1、遗传

全基因组分析提示在人类白细胞相关抗原区域、细胞因子基因和淋巴细胞信号基因中存在 JDM 的易感和保护性等位基因²。

（1）一项研究发现，大约一半的 JDM 家庭中至少有 1 名其他家庭成员患有自身免疫性疾病，最常见的是 1 型糖尿病或系统性红斑狼疮³。

（2）一项单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphisms，SNPs）的全基因组关联研究对比了健康对照组与成人 DM 和 JDM 患者，发现多个主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）区域信号，其中祖传单体型 HLA 8.1 与自身免疫性肌炎的关联性最强；而成人和 JDM 患者与 HLA DRB 1*03：01 的关联性最强。与其他自身免疫性疾病一样，DM 患者的 PLCL 1、BLK 和 CCL 21 的 SNPs 也更常见^2,4。与对照组相比，较低的 C4a 基因拷贝数（缺失）在 JDM 中更常见，特别是在 HLA DR 3 阳性的患者中⁵。

（3）已经证实遗传改变是 JDM 的重要病因，还需确认免疫应答相关的变异，特别是 MHCⅡ 类分子、B 细胞信号传导和 C4。

2、环境

环境因素包括柯萨奇病毒、流感病毒、微小病毒、乙型肝炎病毒、A 群链球菌、弓形虫和螺旋体感染以及疫苗、紫外线照射和药物等⁶。其中，直接的紫外线照射以及母亲的毒物接触史（粉笔粉尘、汽油蒸汽、香烟烟雾和一氧化碳）都是 JDM 的环境诱因。

（1）与紫外线照射相关的病因

1）光敏感是 JDM 的常见表现，而且疾病发作常常发生在日光照射之后，因此紫外辐射被认为是 JDM 的环境诱因⁷。

2）与无皮肤受累的儿童多发性肌炎（juvenile polymyositis，JPM）相比，较高的紫外线指数与 JDM 的关联性更强，在 JDM 患者中又与抗转录中介因子 1（Anti-transcriptional intermediary factor 1，TIF 1）肌炎特异性抗体（myositis-specific autoantibodies，MSA）阳性患者的相关性更显著⁸。

3）起病前一个月较高的紫外线指数与非非洲裔美国 JDM 患者发生钙质沉着的几率增加有关⁹。

（2）与健康对照组的母亲相比，母亲在孕晚期接触学校粉笔灰、汽油蒸汽、香烟烟雾和一氧化碳是生出 JDM 患儿的重要危险因素¹⁰。

发病机制

1、免疫细胞

巨噬细胞、T 淋巴细胞、浆细胞样树突状细胞和自身抗体在 JDM 的发病中发挥一定作用。另外，JDM 患者多种免疫细胞亚群发生改变，包括 B 细胞和 T 细胞水平或功能的改变，也都与疾病的活动性相关。

（1）T 淋巴细胞：CD4⁺T 淋巴细胞是 JDM 血管周围和肌周组织中淋巴细胞浸润的主要细胞成分。

（2）B 淋巴细胞和浆细胞

B 淋巴细胞和浆细胞在自身抗体产生中起主要作用。

1）治疗前基线时，JDM 外周血中未成熟的过渡性 B 细胞增加，这与疾病活动相关¹¹。

2）包括 BAFF 在内的 B 细胞存活相关基因也与疾病的活动性有关¹²。

3）浆母细胞的增加与 JDM 中一些辅助性 T 细胞亚群以及疾病的活动性相关¹³。

4）虽然 JDM 患者外周调节性 T 细胞的比例与对照组相同，但有研究发现，活动期 JDM 患者的调节性 T 细胞的功能受损¹⁴。

（3）自身抗体

1）超过 60%的 JDM 患儿存在自身抗体⁶。自身抗体分为肌炎特异性抗体和肌炎相关性抗体。

2）每个 JDM 患儿通常仅有 1 种肌炎特异性抗体阳性，具有相同肌炎特异性抗体的儿童通常有相似的临床特征和长期预后¹⁵。

2、干扰素

（1）Ⅰ型干扰素（interferon，IFN）

近年来，研究发现Ⅰ型 IFN 在 JDM 的发病机制中发挥重要作用¹⁶。

1）在 JDM 患者中，IFN 信号通路的调控增加¹⁷。

2）JDM 患者肌肉活检中的人肌源性前体细胞中可见血管生成基因的表达，它是 I 型 IFN 治疗所产生的主要改变，这表明 JDM 促血管生成的特征可能是由Ⅰ型 IFN 驱动的¹⁸。

（2）IFN 刺激蛋白

已在多个 JDM 队列中验证了 IFN 刺激蛋白 Galectin-9 和 CXCL 10 是疾病活动的可靠生物标志物。在纵向分析中发现在 JDM 发作前，Galectin-9 和 CXCL 10 的水平升高¹⁹。

（3）IFN 指数

1）虚弱乏力和关节疾病活动是 JDM 患者血液的 IFN 指数高的最佳预测因子²⁰。未经治疗的 JDM 患者肌肉活检的 I 型和 II 型 IFN 指数更高，两者都与肌肉活检病理和更高的疾病活动性有关，而 II 型 IFN 指数与达到临床疾病非活动期所需时间更长有关²¹。

2）英国的一个研究小组发现，JDM 患者肌肉活检的免疫组化发现黏病毒抗性蛋白 A（myxovirus-resistance protein A，MxA）染色与患者肌力的测量指标呈负相关²²。未经治疗的 JDM 患者的血液和肌肉中 I 型和 II 型 IFN 调控基因表达增高，这与疾病活动和血管生成的改变有关。

3、生物标志物

（1）血管病变标志物

血管病变是 JDM 的一个显著特征。近期一项横断面研究调查了 JDM 血管病变的标志物，结果表明处于疾病活动期的 JDM 患者的内皮损伤增加，并指出了多种与发病机制相关的可量化的标志物²³。对照组相比，所有患者的循环内皮细胞（circulating endothelial cells，CEC）数量都有增加；处于疾病活动期的 JDM 患者的循环微粒（microparticles，MPs）（主要是血小板和内皮来源）明显升高；JDM 的血浆凝血酶生成增加、动脉僵硬度更高。

（2）内皮标志物

内皮功能障碍也是 JDM 的重要特征，多个内皮标志物都与疾病的活动性有关。

1）可溶性细胞间黏附分子 1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）降低和内皮糖蛋白水平升高与通过甲襞毛细血管末梢袢评分进行评估的血管病变加重有关²⁴。

2）内皮损伤标志物（血管性假血友病因子（von Willebrand factor，vWF）抗原和循环内皮细胞）与肌肉外活动相关，而循环内皮祖细胞与肌肉活动呈负相关²⁵。

3）在 JDM 肌肉活检中，未经治疗时间更短（疾病早期）的患者的内皮细胞活化程度更高伴有内皮细胞的血管细胞粘附分子（vascular cell adhesion molecule，VCAM）-1 水平升高²⁶。

4）在外周组织中，内皮细胞的活化（VCAM-1）和血管生成的抑制（血管生成素-2，可溶性血管内皮生长因子受体 1（vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR-1））也与 JDM 的疾病活动有关²⁷。

（3）其他生物标志物

两项近期的试点研究使用代谢组学和蛋白质组学分析以确定疾病的生物标志物^28-29。新发现的生物标志物包括 Il-22、血管生成素-2 和 IL-17 B。这些发现可能会促进更大规模的研究以进一步调查这些蛋白质在 JDM 中的作用²⁹。

流行病学

1、发病率

目前国内尚未见完善的 JDM 流行病学调查数据，因此主要参考国外的研究资料。

（1）JDM 占所有幼年特发性炎症性肌病患儿的 81.2% ~85.0%，其发病率为每年 1.9/100 万~4.0/100 万，患病率约为每年 2.5/100 万³⁰。

（2）JDM 的发病年龄和确诊年龄的中位数分别为 5.7~6.9 岁和 7.4~7.7 岁，但约 1/4 的患儿发病年龄<4 岁³¹。

（3）JDM 患儿男女比例为 2.3:1.0，男童较女童更易患本病³²。

2、死亡率

（1）据报道，20 世纪 60 年代时，JDM 的死亡率为三分之一³³，此后，JDM 的死亡率虽有所改善，但目前的死亡率仍然高得令人无法接受。JDM 死亡率存在巨大差异，从 2%³⁴到 11%不等^35-37，这不仅是患者群体的不同，也是可及的护理和治疗之间的差异。

（2）除疾病亚型外，与死亡率最紧密相关的特征之一是存在氨基酰-tRNA 合成酶抗体。在多因素分析中，起病时病情严重、诊断时年龄较大、体重减轻和诊断的延误也是死亡率的重要预测因素³⁴。

诊断

临床表现1、JDM 的典型临床表现JDM 起病多缓慢，临床症状逐渐明显并趋于典型。（1）本病通常表现为易疲劳、肌肉无力和皮疹，有时表现为发热、咳嗽、腹痛、吞咽困难、肌肉疼痛和关节炎等。（2）部分病例全身症状重，病情进展迅速，合并呼吸衰竭和心功能不全而死亡。2、不同系统的临床表现（1）皮肤症状1）皮疹①皮疹可与肌无力同时出现，或发生在肌肉症状后数周，偶有以皮疹为首发症状的病例。②典型的皮肤改变为上眼

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2022-08-12

1. Dugan EM, Huber AM, Miller FW, Rider LG; International Myositis Assessment and Clinical Studies Group. Photoessay of the cutaneous manifestations of the idiopathic inflammatory myopathies. Dermatol Online J. 2009 Feb 15;15(2):1. PMID: 19336018.

2. Miller FW,Cooper RG,Vencovsky J,et al.Genome-wide association study of dermatomyositis reveals genetic overlap with other autoimmune disorders[J].Arthritis Rheum,2013,65(12):3239-3247.DOI:10. 1002/art.38137.

3. Niewold TB, Wu SC, Smith M, et al. Familial aggregation of autoimmune disease in juvenile dermatomyositis. Pediatrics 2011;127(5):e1239–46.

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感谢以下医疗从业者参与贡献

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姚亚男、徐斌斌

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