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血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病

文献评审 2026-02-03·最新修订 2026-05-13
  • 丛佳审核专家
    血液科 首都医科大学附属北京同仁医院
  • 查翔远审核专家
    感染科 南京医科大学附属江宁医院

基础知识

定义

侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的感染性疾病。由于血液系统恶性肿瘤患者及造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）受者疾病本身及化疗、免疫抑制剂治疗导致的免疫功能受损，这类患者不仅成为 IFD 的极高危人群，且其感染往往病情隐匿、进展迅速、病死率高。

流行病学

IFD 已成为全球关注的重大感染性疾病，流行病学特征因治疗方式不同而异。血液病患者 IFD 最常见致病菌是念珠菌和曲霉菌，真菌血症以念珠菌多见，肺部 IFD 以丝状真菌为主，常见的病原体为曲霉、毛霉、隐球菌和肺孢子菌，其中曲霉菌为主要致病菌。
1、化疗患者
接受化疗患者的 IFD 发生率因疾病类型、疾病状态等多种因素而异。
(1) 国内前瞻性、多中心流行病学研究显示，接受化疗血液恶性肿瘤患者中，确诊和临床诊断 IFD 总发生率为 2.1%，其中骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）中最高（4.94%），急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia，AML）中为 3.83%1，病原菌以念珠菌为主，曲霉次之1。
(2) 2004 年欧洲研究显示，IFD 总体发生率为 4.6%，其中 AML 中最为常见；病原以曲霉菌为主（占 57.6%），其次为念珠菌（占 32.5%）2。
2、造血干细胞移植患者
IFD 多发生于 HSCT 后 6 个月内，发生率为 3.4%~7.7%，在异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）中的发生率为 7.8%~13.1%，主要病原菌为曲霉、念珠菌及毛霉3456；在自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，auto-HSCT）中的发生率为 1.2%~4.0%7-12。随着血液病治疗策略的变化病原谱发生了明显变化。
(1) 2011 年中国研究显示，异基因造血干细胞移植和自体造血干细胞移植后 IFD 的 6 个月累积发生率分别为 8.9% 和 4.0%；异基因造血干细胞移植中，人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）全相合亲缘供体、HLA 相合非血缘供体和亲缘半相合供体移植组的 IFD 累积发生率分别为 4.3%、13.2% 和 12.8%13；曲霉为主要致病菌（占 70.6%），其次为念珠菌（占 27.5%）。
(2) 2021 年的研究显示异基因造血干细胞移植后确诊和临床诊断 IFD 发生率为 6.6%；其中非曲霉属丝状真菌的比例显著升高：在确诊和临床诊断 IFD 且明确病原学的患者中，念珠菌占 37.3%，毛霉占 27.1%，曲霉占 18.6%，耶氏肺孢子菌占 13.6%，马拉色菌和酿酒酵母菌各占 3.4%14。
3、新型治疗手段患者
多种新型治疗手段已广泛应用于血液肿瘤的治疗，包括小分子药物［如 B 细胞淋巴瘤因子-2 抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton′s tyrosine kinase，BTK）抑制剂等］，抗体类药物（如 CD20 单克隆抗体、双特异性单克隆抗体等）及细胞治疗［如嵌合抗原受体 T 细胞（Chimeric antigen receptor T cell，CAR‑T）疗法］等。小分子靶向药物的应用可能增加 IFD 风险，尤以 BTK 抑制剂为著。
(1) 国外研究显示，在接受 BTK 抑制剂治疗的慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤患者中，IFD 发生率为 1.4%~18.8%，其中 50% 以上为曲霉，多数发生在 BTK 抑制剂使用的 6 个月内15。
(2) 接受 CAR‑T 治疗患者 IFD 发病率为 2.0%~7.8%，常见病原菌依次为曲霉、耶氏肺孢子菌、念珠菌及毛霉，大部分发生在治疗 1 个月内16-17。
4、儿童
我国血液病患儿中，IFD 的发病率约为 12.7%18，致病真菌多为念珠菌（占比>40%）和曲霉（占比>40%），亦见其他真菌（如毛霉）19。

发病机制

IFD 的发生往往始于真菌突破宿主的生理或免疫屏障受损。真菌侵入后，在适宜的温湿度和营养条件下于组织、器官或血液中迅速生长繁殖。在繁殖过程中，真菌细胞壁的成分会释放到体液中。例如，曲霉菌在生长时由菌丝释放半乳甘露聚糖，而（1，3）-β-D 葡聚糖（G 试验标志物）则通常在真菌被吞噬细胞处理后释放。真菌的繁殖和侵袭会激发机体的炎症反应，导致严重的组织破坏，侵入血液循环（如念珠菌血症），可播散至其他器官。

危险因素

1、疾病因素
(1) 原发病为 MDS /AML；
(2) 疾病处于初发、复发或未缓解状态；
(3) 合并 3~4 度急性或中重度移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD），或应用免疫抑制剂或移植后出现 GVHD。
2、治疗相关因素
(1) 接受治疗后出现粒细胞缺乏（中性粒细胞计数（absolute neutrophil count，ANC）<0.5×109 /L）、重度粒细胞缺乏（ANC<0.1×109 /L）和长时间粒细胞缺乏（粒细胞缺乏时间持续>10 d）；
(2) 接受超过 3 周以上的糖皮质激素治疗；
(3) 接受小分子激酶抑制剂（如 BTK 抑制剂、JAK 抑制剂）治疗；
(4) 过度使用广谱抗生素等；
3、患者相关因素
高龄，伴有合并症（如糖尿病、呼吸道基础疾病等），存在既往 IFD 病史，存在某些遗传易感因素等20。
4、造血干细胞移植
由于移植后免疫重建耗时较长以及免疫抑制药物的使用，HSCT 患者 IFD 的发生率较高。HSCT 患者发生 IFD 的危险因素包括：
(1) 患者因素：高龄、原发病活动期、移植前 IFD 病史、合并糖尿病；
(2) 供者因素：HLA 不合、遗传易感性（如供/患者 TLR4、PTX3、Dectin-1 基因多态性）21；
(3) 移植相关因素：粒细胞缺乏、重度急性 GVHD、慢性 GVHD、巨细胞病毒感染、糖皮质激素的使用等7-8,10-11。
5、环境因素
未在全环境保护条件下接受化疗和/或造血干细胞移植，接受治疗医院存在建筑工地等22-26。
6、其他因素
巨细胞病毒感染、合并重症呼吸道病毒（如流感病毒、新型冠状病毒 SARS‑CoV‑2 等）感染。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①全身非特异性症状：持续发热（抗菌治疗无效）、体重减轻、肝脾/淋巴结肿大；危重者可出现低血压、神志改变等全身受损表现。②表现（表 1）：肺部受累最常见（占 85%），表现为咳嗽、咳痰、咯血（曲霉/毛霉特征）、胸痛、呼吸衰竭；非粒细胞缺乏者以气道侵袭为主。③肺外播散：中枢→头痛、精神错乱、局灶神经体征；鼻窦→急性疼痛、黑痂、骨质侵蚀；眼→视网膜渗出；皮肤→溃疡/斑丘疹等。2、
  • 诊断
    临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
  • 鉴别诊断
    同类疾病的相似点和鉴别点
  • 治疗
    治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
  • 其他
    控制目标 | 预后 | 预防等

参考文献

文献评审日期：2026-02-03

1. SunY,HuangH,ChenJ,et al.Invasive fungal infection in patients receiving chemotherapy for hematological malignancy: a multicenter, prospective, observational study in China[J].Tumour Biol,2015,36(2):757-767.DOI:10.1007/s13277-014-2649-7.
2. PaganoL,CairaM,CandoniA,et al.The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study[J].Haematologica,2006,91(8):1068-1075.
3. KontoyiannisDP,MarrKA,ParkBJ,et al.Prospective surveillance for invasive fungal infections in hematopoietic stem cell transplant recipients, 2001-2006: overview of the Transplant-Associated Infection Surveillance Network (TRANSNET) Database[J].Clin Infect Dis,2010,50(8):1091-1100.DOI:10.1086/651263.
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