神经系统结节病

1、结节病

是一种病因不明的多系统疾病，其发病机制涉及一种称为肉芽肿的炎症性病变的形成¹。组织学上，非干酪性肉芽肿在淋巴结或受累器官的活检中表现很明显。肺部最常受到影响，但眼睛、神经系统、心脏、肾脏、骨骼和关节也可能受到影响。大多数结节病患者没有任何症状；这种疾病通常在常规胸片上被发现。如果出现症状，包括咳嗽，气短，和关节炎。

2、神经系统结节病

5-15%的结节病患者会累及中枢神经系统，称为神经结节病。神经结节病通常仅在结节病伴全身性累及的情况下发生，神经系统受累的迹象通常见于已经患有活动性疾病的患者。只有不到10%的病人具有严重的神经系统症状；其中一个亚群主要累及神经肌肉。神经结节病是一种严重的疾病，有时甚至会危及生命。

1、结节病的病因尚不清楚。目前的证据表明，活动性结节病是由于细胞对外来抗原或自身抗原的免疫反应过度所致。辅助性t淋巴细胞增殖，导致反应过度。

2、辅助t细胞在白细胞介素（IL-4）和共刺激因子CD28的作用下分化为th1型细胞。Th1细胞在巨噬细胞上诱导IL-2和干扰素-γ（IFN-γ），然后诱导一系列趋化因子促进肉芽肿的形成。

3、IFN-γ增加巨噬细胞上主要组织相容性类（MHC）II类受体的表达，活化的巨噬细胞携带免疫球蛋白G（IgG）的Fc受体，增强其吞噬功能。组织破坏的结果和肉芽肿的形成被认为是一个继发过程。

4、为了解释这一机制，提出了以下三个假设：

（1）持久性抗原（外源性或自身的）会触发t辅助细胞反应

（2）免疫反应抑制臂的反应是不充分，不能阻止t辅助细胞的关闭

（3）反应基因可能存在遗传或获得的（遗传）差异，导致反应过度

5、除了过度的细胞免疫反应外，活动性结节病患者还表现出高球蛋白血症，并伴有针对几种感染因子（如结核分枝杆菌）的抗体以及IgM抗t细胞抗体。然而，没有证据表明这些抗体在疾病的发病机制中起作用;相反，它们的出现似乎是由于该部位活化的T细胞对B细胞的非特异性多克隆刺激所致。

6、一例罕见的抗ma2（Ma2-Ab）抗体在脑脊液中循环的病例是一名女性间脑炎患者，被认为起源于副肿瘤²。单克隆抗体已经在患有睾丸癌和边缘系统及间脑的副肿瘤损伤的男性中被发现。在女性中，单克隆抗体已经在肺癌或乳腺癌的病例中被发现。

7、据报道，拉克罗斯病毒脑炎脑组织通过活检诊断出一例小儿神经结节病³。确切的联系尚不清楚，但病人确实在血清和脑脊液中显示了拉克罗斯病毒免疫球蛋白M和G。

1、美国数据

（1）结节病的患病率差异很大，但通常在非裔美国人中更为常见。在美国东南部，黑人和白人的患病率都比美国其他地区高得多。在纽约，每10万人中有30人患病。

（2）在洛杉矶，墨西哥移民占观察病例的7%，而黑人占82%。

（3）神经系统受累的频率一般为所有结节病病例的5%，但在某些系列中，其发生率从5-16%不等⁴。在一项前瞻性研究中，在123例（26%）结节病患者中有32例发生神经系统并发症。这些数据被认为是低估了，因为疾病通是隐匿的表现，并且所有病例都无法进行组织诊断。

（4）大约5%的结节病患者患有神经结节病，大约一半的神经结节病患者在首次诊断时出现神经系统疾病。在患有神经结节病的患者中，有5-15%患者观察到周围神经病变。在约翰霍普金斯大学的一系列研究中，33例神经结节病患者中有2例患有周围神经病变;其中85%是非洲裔美国人，15%是白人。小儿神经结节病很少被报道。

（5）在波多黎各人群中也可见神经结节病，在一项回顾性研究中发病率高达每10万人口有175例。

2、国际数据

（1）结节病的发病率从西班牙的每10万人中有0.04例到瑞典的每10万人中有64例。在英国，伦敦的患病率为每10万人中有27例，爱尔兰人中每10万人中有97例，西印度群岛男性中每10万人中有200例（5%）。在英格兰西南部和南威尔士南部，一项研究显示，在约300万人口中，患病率为10万分之一⁵。在巴黎进行的一项研究显示，马提尼克岛有13%的人口患有结节病。

（2）在亚洲，肉毒杆菌非常罕见，在中国和东南亚几乎不为人知。来自日本的数据显示，日本本地人也受到了影响。

（3）在澳大利亚进行的一项前瞻性研究中，Allen等人报道了26%的结节病白人患者（123例患者中有32例）神经系统受累。观察到以下神经系统的异常频率⁶：

1）视神经乳头水肿（6%）

2）颅神经病变（59%）

3）周围神经病变（47%）

4）单一神经病变（25%）

5）肌病（25%）

6）精神疾病（19%）

7）小脑性共济失调（13%）

8）脑积水（6%）

3、发病率的种族差异

（1）神经结节病在非洲人和非洲后裔，包括生活在西印度群岛的人比其他任何种族的人更常见。在美国，受影响的黑人与受影响的白人的比例在10:1到17:1之间。然而在欧洲，这种疾病主要影响白人。神经结节病在中国人、东南亚人、因纽特人、加拿大原住民和新西兰毛利人中很少见。

（2）虽然结节病通常在黑人中比在其他种族中更常见，但在白人中也可见到，欧洲的许多研究都表明了这一点。由结节病引起的周围神经病变在黑人患者中是否比白人患者高尚不清楚。

4、与性别和年龄相关的人口统计

（1）神经结节病在女性中比男性更常见。女性与男性的比例在55:45到63:37之间。所有年龄段的人都会受到影响，但年轻人尤其容易受到影响。神经结节病常见于25-50岁的成年人。对于上述性别差异有一个例外是对英格兰和威尔士30个新病例的研究，结果显示，男性占53%，女性占47%⁵。

（2）神经结节病在儿童中并不常见，但当它发生时，往往会影响9-15岁的儿童。儿童早期（8岁前）结节病发生时，其临床表现与成人不同，其特征是皮肤结节、关节炎和葡萄膜炎三联征。据报道，这些患者的眼部受累率达到100%;几乎所有病例都有虹膜炎和/或前玻璃体炎。8岁以上儿童的临床表现与成人相似。

1、结节病主要影响淋巴网状系统，伴有明显的颈部和纵隔淋巴结病肿大（如肺门周围和气管旁淋巴结）。还涉及到实体器官（如脾脏、肝脏）和腺体（如腮腺和泪腺）周围的淋巴组织中较小的分散淋巴集合。

关于结节病是由于免疫系统功能障碍还是对环境抗原的继发性反应所致还存在争论。结节样肉芽肿可见于肝脏、肾脏和脾脏等实体器官。神经结节病是由结节性样肉芽肿累及神经系统所致。病灶由围绕非干酪上皮样细胞肉芽肿的淋巴细胞和单核吞噬细胞组成。

2、神经结节病的临床特征取决于所累及的神经轴的位置。虽然神经结节病最常累及中枢神经系统，但仍有部分病人表现出主要累及的是周围神经系统。根据肉芽肿的分布，可表现为肌病和/或周围神经病变。

3、结节病的周围神经病变的真实发生率尚不清楚，因为有大量无症状的结节病患者均有亚临床性周围神经受累。

4、神经病变的发生通常有2种机制。这些组织可以直接被累及:在肌肉中，导致缓慢和惰性肌炎，在神经中，导致神经病变。神经肉芽肿最常见于神经周膜和神经外膜，局部效应会导致轴突损害。

5、一些研究显示神经内膜不受累，而另一些研究显示神经内膜有明显的浸润，这表明所有3个神经层都可能受累。有时，髓鞘丢失明显，出现髓鞘卵圆样外观。后者是由肉芽肿的压迫引起的，还是由局部毒性作用引起的，或者由髓鞘的特异性靶向引起的，目前还不清楚。

6、Tajima 提示在肉芽肿中辅助性T细胞占优势。神经脉管或小动脉的炎症会导致缺血性损伤或严重的血管神经病。据报道，在结节病伴小纤维神经病变的患者中，HLA等位基因DQB1*0602的发生率明显更高，并且该等位基因与严重的病程有关⁷。

7、这些机制导致的周围神经损伤可能导致弥漫性多发性神经病、多发性单神经炎、局灶性单神经病或脊髓根鞘受累引起的多发性神经根病。脊神经根鞘是厚脑膜的延伸，而厚脑膜是结节性肉芽肿具有特定倾向的组织。