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帕金森病

Parkinson disease,PD

文献评审 2025-04-02·最新修订 2025-09-12
  • 勾海燕审核专家
    神经科 哈尔滨医科大学附属第二医院
  • 温冰审核专家
    神经科 山东大学齐鲁医院
  • 董毅审核专家
    神经科 浙江大学医学院附属第二医院

基础知识

定义

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，主要以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成的病理变化，纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡的生化改变，以震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍的运动症状和嗅觉减退、便秘、睡眠行为异常和抑郁等非运动症状的临床表现为显著特征。

病因及危险因素

PD 的病因迄今尚未完全明确，暂时还没有确切可靠的临床或检测手段来确定其病因。目前多数学者认为本病与年龄因素、环境因素和遗传因素之间的相互作用有关1。总体而言，大多数 PD 是散发性的（85%~90%），病因不明。

高龄

主要发生在中老年人，40 岁以前发病较为少见，提示高龄与发病有关。

环境因素2-6

如接触吡啶类衍生物 1-甲基-4-苯基 1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）分子结构类似的工业或农业毒素（杀虫剂、除草剂）可能是病因之一。居住在农村或橡胶厂附近、饮用井水、从事田间劳动、在工业化学品厂工作等也可能是危险因素。

遗传因素

PD 在一些家族中呈聚集现象。有报道约 10% PD 患者有家族史，为不完全外显的常染色体显性遗传。遗传因素可使患病易感性增加，但只有在环境因素及年龄老化的共同作用下，才会导致发病。
近年相继发现了 α-突触核蛋白（α-synuclein）、Parkin、UCH-L1 等致病基因。α-synuclein、UCH-L1 基因见于常染色体显性家族性 PD；而 Parkin 基因见于常染色体隐性少年型帕金森综合征。
在北欧犹太人及北非人种中，LRRK2（leucine-rich repeat kinase 2 gene）中除了 G2019S 突变外，3 个氨基酸置换物（R1441C，R1441G，R1441H）基因突变已经被证实是导致 PD 重要原因。

其他

吸烟与 PD 发病存在负相关，被认为是保护因素，但吸烟有众多危险性，不能因该"保护因素"而提倡吸烟。饮茶和喝咖啡者患病率也较低7。

发病机制8

目前，大多数学者认同 PD 并非单一因素引起，而是多种因素通过多种机制共同作用所致。

线粒体功能障碍

PD 患者普遍存在线粒体复合物Ⅰ活性下降，活性氧（ROS）生成增加。线粒体上的质子泵功能下降，膜电压降低和渗透性通道开放，从而触发凋亡过程。线粒体复合物Ⅰ缺失可导致氧化应激和增加神经元对兴奋性毒性损伤的易感性。

氧化应激

与脑内其他部位相比，黑质致密部暴露于较高水平的氧化应激状态，原因有：多巴胺的代谢过程中产生大量的自由基；多巴胺自身氧化形成的神经黑色素中含大量的铁离子，这种还原型铁离子可与多巴胺代谢中产生的过氧化氢（H2O2）反应生成高度毒性的羟自由基，进而导致脂质过氧化，黑质神经元凋亡。
正常情况下，多巴胺毒性产生的 H2O2 被还原型谷胱甘肽清除，故不会造成危害。但在 PD 患者残存的多巴胺神经元中，可能因代偿作用，使得多巴胺代谢中产生毒性物质的过程加速，或单胺氧化酶（MAO）-B（降解多巴胺生成 H2O2）活性增高，或还原型谷胱甘肽缺乏，导致 H2O2 不能有效清除，并与还原型铁离子通过芬顿（Fenton）反应，生成高度毒性的羟自由基。
氧化应激与线粒体功能障碍互为因果，恶性循环。氧化应激产生的大量自由基可损伤线粒体复合物 Ⅰ。另一方面，线粒体复合物Ⅰ的抑制导致更多自由基的生成。这是目前 PD 发病机制中多数学者认同的学说。

谷氨酸的毒性作用

亲离子型谷氨酸受体中的 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）型受体受谷氨酸激活后，导致大量的细胞外 Ca2+ 内流，胞内 Ca2+ 大量增加，激活 Ca2+ 依赖性蛋白酶，导致神经元坏死和/或凋亡。
谷氨酸可激发线粒体自由基的生成，引起线粒体功能障碍，这种毒性作用与 NMDA 受体无关。谷氨酸的神经毒性作用与 PD 发生之间的关系渐被重视。目前应用 NMDA 受体拮抗剂和谷氨酸释放抑制剂治疗 PD 也是相关研究的热点之一。

免疫炎性机制

已有多项研究认为免疫炎性机制可能参与了 PD 神经变性的发病过程。临床发现 PD 患者血液和脑脊液中淋巴细胞数目增多，其脑脊液可引起体外培养的多巴胺能神经元的死亡，同时患者体内免疫球蛋白复合物、细胞因子和 C 反应蛋白等多项指标发生改变。因此，目前免疫炎症机制已成为发病机制研究的又一热点。

细胞凋亡学说

神经递质、自由基、化学毒物、营养缺乏、物理性损害等都能诱发细胞凋亡。导致 PD 患者黑质细胞凋亡的可能原因：
线粒体功能缺陷与氧化应激。
细胞色素 C：细胞色素 C 在细胞凋亡的启动中作为凋亡起始因子，起着重要作用。
凋亡诱导因子：它是一种双功能黄素蛋白，除具有电子供体/受体功能外，还可独立作用于核染色质，具有促凋亡作用。
金属离子：研究显示中脑黑质含色素的神经元具有蓄积金属元素的特性，此部位多种金属元素的蓄积已被证实有促黑质细胞凋亡的作用，有锰离子、钙离子、铁离子、镁离子等。
Caspase：它是一种天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶，已经证实 Caspase 的激活都发生在细胞凋亡之前，属于凋亡起始因子。被活化的 Caspase 蛋白酶激活后通过级联反应激活下游的 Caspase 效应分子，最后水解一系列底物，造成 DNA 降解，进入细胞凋亡的最终通路。
细胞内多种基因调节物：主要是 Bcl-2 家族，该家族共有 15 个成员，其中 Bcl-2 蛋白在 PD 患者基底节的浓度比同年龄人群明显增高，被认为是患者自身抗 ROS 的一种防御机制。其他相关基因还包括 p53、C-myc 等。

转运体失调学说

转运体失调学说能解释多巴胺能神经元选择性缺失的机制。
对多巴胺毒性作用机制的研究以及能产生实验性 PD 的毒物如 6-羟基多巴胺（6-OHDA）、MPTP 代谢产物 1-甲基-4-苯基-吡啶离子（MPP+）的研究已集中在多巴胺能神经元两种表达的转运体上。
神经元细胞膜上多巴胺转运体（DAT）可将外源性毒物 MPTP 等运到细胞质内，并在此合成 MPP+，而多巴胺无需 DAT 就可进入细胞质内，并被氧化产生高活性的苯醌和过氧化基团等有毒物质，提示多巴胺可对神经元产生毒性作用，这一点与 MPTP 的毒性作用不同。

病理生理

PD 主要病理改变为含色素神经元变性、缺失，黑质致密部多巴胺能神经元最显著。
镜下可见神经细胞减少，黑质细胞黑色素消失，黑色素颗粒游离散布于组织和巨噬细胞内，伴不同程度神经胶质增生。
残留神经元胞浆中出现嗜酸性包涵体-路易小体（Lewy body）是本病重要的病理特征，Lewy 小体是细胞质蛋白质组成的玻璃样团块，α-突触核蛋白和泛素是 Lewy 小体的重要组成成分9。
PD 最显著的生物化学特征是脑内多巴胺含量减少。
多巴胺和乙酰胆碱（Acetylcholine，Ach）是纹状体内两种重要的神经递质，功能相互拮抗。PD 由于黑质多巴胺能神经元变性、丢失，纹状体多巴胺含量显著降低，Ach 系统功能相对亢进，产生震颤、肌强直、运动减少等临床症状。此外，中脑-边缘系统和中脑-皮质系统多巴胺含量亦显著减少，可能导致认知功能减退、行为情感异常、言语错乱等高级神经活动障碍。
多巴胺递质减少程度与患者症状严重度一致，病变早期通过多巴胺更新率增加（突触前代偿）和多巴胺受体失神经后超敏现象（突触后代偿），临床症状可能不明显（代偿期），随疾病的进展可出现典型帕金森病症状（失代偿期）。基底核其他递质或神经肽如去甲肾上腺素、5-羟色胺、P 物质、脑啡肽、生长抑素等也有变化10。
图 1 大脑脚黑质切面11
图片预览
注：左侧-正常切面；右侧-黑质色素脱失

流行病学

患病率

流行病学调查研究显示欧美国家 60 岁以上 PD 患病率达到 1%，80 岁以上超过 4%12，我国 65 岁以上人群患病率为 1.7%，与欧美国家相似13。
未来我国 PD 患病人数将从 2005 年的 199 万人上升到 2030 年的 500 万人，几乎占到全球 PD 患病人数的一半14。

年龄

年龄的增加和 PD 风险的增加之间明确相关，这在所有以社区为基础的研究中得到证实，其年发病率从 50 岁时不足 10/10 万，到 80 岁时为 200/10 万以上。尽管 PD 和年老直接相关，但其潜在过程和自然老化明显不同15。

性别15

不考虑地域和种族差异，男性 PD 的诊断率是女性的两倍，无论患病率和发病率都是如此。
男性患病风险的增加可能反映了男性和女性在生物学上的差异，例如性激素或 X 性染色体连锁易感基因的影响。
另外，男性和女性在行为上的差别以及与之相关的在危险因素暴露方面的差异，例如可能也有助于解释这一现象。这一假说得到了芬兰一项大型研究结果的支持。这项研究表明男女相对风险从 1971 年的 0.9 戏剧化地增加到 1992 年的 1.9。如何解释这一现象，还需要进一步的流行病学研究和实验室研究。

种族15

尽管证据还不明确，但 PD 在白种人为主的国家可能更常见。已经有报道，在非白种人中 PD 患病率较低，但这些差异是否真实、是否与生存期较正常发生尚不明确。近来的多种族人群研究或者不同种类间的差异。然而在这些研究中，非白种人的实际数量很小，因而估计的精确性差。

地域15

既往报道过的患病率在国家间差异很大，从利比亚的 31/10 万到阿根廷 Buenos Aires 的 65/71 万。这种差异多数可以用研究人群的地域差异、单个研究所用法学的差异、人们得到健康对这些差异进行调整或者疾病生存率的差异来解释。
然而，即使对这些差异进行调整以后，仍能看到国家间的 PD 发生率的差异。如果 PD 发生率的地域差异存在，潜在的因素可能是遗传学特征的差异，也可能是致病因子和保护性因子暴露机会的不同。

分型分期

主要症状分型

震颤型
以肢体震颤为主要表现，肌肉强直较轻或不明显。
强直型
以肌肉僵硬、强直为主表现，可无震颤或仅有轻微震颤。
混合型
同时出现肢体震颤和肌肉强直，即震颤‐强直型或强直‐震颤型，是最常见类型。

起病年龄分型

早发型 PD
发病年龄≤50 岁。
晚发型 PD
发病年龄>50 岁。

分期

根据临床症状严重度的不同，可以将 PD 的病程进行分期
早期：Hoehn-Yahr 1-2.5 级；
中晚期：Hoehn-Yahr 3-5 级。
分期情况详见「下文-病情评估」。

诊断

诊断要点：临床表现：运动症状：①运动迟缓：动作变慢，幅度减小，精细动作困难，语言单调，面部表情缺乏（“面具脸”）。②静止性震颤：初期为手指震颤，频率 4-6 Hz，休息时加重，运动时减轻。③肌强直：关节被动运动时有“铅管样”或“齿轮样”阻力。④姿势平衡障碍：步态异常，易跌倒，出现冻结步态或慌张步态。非运动症状：①自主神经功能障碍：便秘排尿泌汗障碍、脂颜阳痿血压异常等。②精神障碍：抑郁、焦虑、认知障
  • 诊断
    临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
  • 鉴别诊断
    同类疾病的相似点和鉴别点
  • 治疗
    治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
  • 其他
    控制目标 | 预后 | 预防等

参考文献

文献评审日期：2025-04-02

1. 王维治.神经病学[M]. 2版.北京：人民卫生出版社，2013:1386-1398.
2. Aravindan A, Newell M E, Halden R U. Literature review and meta-analysis of environmental toxins associated with increased risk of Parkinson's disease[J]. Science of The Total Environment, 2024: 172838.
3. Noyce A J, Bestwick J P, Silveira‐Moriyama L, et al. Meta‐analysis of early nonmotor features and risk factors for Parkinson disease[J]. Annals of neurology, 2012, 72(6): 893-901.
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卢芳、张雯雯、张淼、江一

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