HIV/AIDS相关侵袭性真菌病

1、艾滋病是由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染所致的以机体免疫功能受损为主要特征的一种传染病，主要表现为各种机会性感染和肿瘤。

2、侵袭性真菌病 （Invasive fungal disease ，IFD）是指真菌侵入人体后在包括血液在内的人体各组织中生长繁殖而导致的以炎症反应、组织损害和器官功能障碍等病理生理改变为特征的疾病。

3、IFD 常是 HIV 感染进入艾滋病期的重要表现，HIV 感染不仅给 IFD 的诊治带来挑战，还增加了患者死亡的风险。

1、在 ART 应用之前，IFD 是艾滋病患者就诊、住院和死亡的重要原因。国内研究发现，在住院艾滋病患者中，IFD 的发生率为 41.2％，病死率高达 22.9％¹。ART 的广泛应用改变了艾滋病患者的预后，也改变了其机会性感染的流行状况。据近年我国的报道，住院艾滋病患者中真菌感染率为 17.5％～36.6％^2-5。ART 被认为是艾滋病人群中机会性感染的保护性因素，但在接受 ART 的患者中，由于存在诸多影响患者免疫重建的因素，如依从性差、药物不良反应以及 HIV 耐药性等，这部分患者中 IFD 仍很多见。

2、IFD 多发生于免疫功能高度抑制的艾滋病患者。研究发现，CD 4+ T 淋巴细胞（CD 4+ T 细胞）计数＜200 个/μL 的患者合并 IFD 的发生率明显高于 CD 4+ T 细胞计数≥200 个/μL 的患者，且 IFD 主要发生于 CD 4+ T 细胞计数＜100 个/μL 的患者^3,6，艾滋病合并 IFD 的患者也因此常同时伴有多种机会性感染或肿瘤。

3、几乎所有已发现的致病性真菌均可在艾滋病患者中引起 IFD。

（1）艾滋病患者中 IFD 多由条件致病性真菌引起，最多见的病原菌为念珠菌、肺孢子菌、隐球菌、马尔尼菲篮状菌和曲菌。

（2）艾滋病患者 IFD 的疾病谱在气候与地理环境不同的地区存在差异。近年来，一些地方性真菌病在非流行区也有报道，一些相对较少见的 IFD 有增多趋势^7-9。

（3）随着抗真菌药物在农业、医疗及各种环境中的广泛使用，真菌面临的环境选择压力不断增大，促使其发生耐药突变等适应性进化。同时，对真菌易感的免疫缺陷人群的增加，环境变化，经济全球化等因素促使新发以及耐药致病真菌的不断涌现¹⁰。

（4）耳念珠菌（Candidaauris）因其较高的院内传播能力、对主要抗真菌药物的耐药潜质、较高的误检率及高致死性，被认为是“全球新发威胁”之一。

（5）截至 2019 年 5 月，已有分布于 6 个洲 34 个国家，包括中国报道了耳念珠菌感染病例¹¹，感染者大多为免疫功能低下的患者，其中不乏 HIV 感染者。对于 HIV 感染者，浅部真菌，如念珠菌、皮肤癣菌和马拉色菌，也可能会引起系统性或深部组织感染，但多见于合并有中性粒细胞缺乏、糖尿病等其他免疫抑制因素的 HIV 感染者^12-15。

4、艾滋病常见 IFD

（1）肺孢子菌肺炎（Pneumocystis pneumonia,，PCP）

1）PCP 是由耶氏肺孢子菌（Pneumocystis jiroveci）引起的肺部感染性疾病。肺孢子菌由于不能在传统真菌培养基上生长，细胞壁不含有真菌常有的麦角固醇而含有胆固醇，且诸如复方磺胺甲噁唑（TMP-SMZ）等药物对其有抑制和杀灭作用，故以往被归属于原虫。基于其核糖体 RNA 及其他基因序列、细胞壁的组成以及关键酶的结构，目前认为肺孢子菌属于真菌门¹⁶，因此 PCP 现在被认为是一种 IFD。肺孢子菌也可引起肺外感染，但极少见。

2）PCP 在艾滋病患者中极为常见，也是患者死亡的重要原因。ART 的应用及对 PCP 的预防用药使 PCP 的发生率明显下降。在 ART 普遍使用之前，美国 HIV 感染者中 PCP 发病率为 29.9％，而在 ART 普遍使用的 2003 至 2007 年，PCP 发病率仅为 3.9％¹⁷。90％的 PCP 发生于 CD 4＋T 细胞计数＜200 个/μL 的患者中。但是欧洲一项 HIV 感染者队列研究表明，CD 4+T 细胞计数为 100～200 个/μL 者不使用预防性抗肺孢子菌药物时，出现 PCP 的风险极低¹⁸。

（2）隐球菌脑膜炎（Cryptococcal meningitis，CM）

1）隐球菌是包含 30 多个种的真菌，其中新生隐球菌（Cryptococcus neoformans）和格特隐球菌（Cryptococcus gattii）具有致病性。

2）艾滋病患者感染最常见的是新生隐球菌，被感染者多为 CD 4＋T 细胞计数＜100 个/μL 的患者。由于隐球菌对中枢神经系统的亲嗜性，CM 是艾滋病患者最常见的隐球菌病。相比非 HIV 感染者，艾滋病患者出现中枢神经系统症状时脑脊液中真菌负荷更高，更多出现脑实质损害，预后也更差。

3）据世界卫生组织（WHO）估计¹⁹，CM 占所有 HIV 相关性死亡数的 15％；目前即使在发达国家，其病死率仍高达 20％～30％。

（3）念珠菌病

口腔和食管念珠菌病在艾滋病患者中极为常见，是艾滋病定义性疾病，且为念珠菌菌血症的危险因素，主要见于 CD 4+T 细胞计数<200 个/μL 的患者。

（4）马尔尼菲蓝状菌病

马尔尼菲篮状菌病主要流行于东南亚地区。在我国云南，马尔尼篮状菌在所有深部组织分离的菌株中居于首位⁵。广西、广东是我国临床报告马尔尼菲篮状菌病病例数较多的地区。未经治疗的马尔尼菲篮状菌病病死率高达 75％～97％²⁰。

（5）侵袭性曲霉病

1）环境中的曲菌孢子经呼吸道进入人体后，可定植于上呼吸道，也可导致过敏性、侵袭性和非侵袭性的多种疾病类型。不同类型之间可相互演变转化。

2）HIV 感染者曲霉病的病死率极高，尤其是合并有其他机会性感染及肿瘤者。使用唑类药物作为曲霉病的一线治疗药物之前，HIV 合并曲菌感染的病死率>80%²¹。侵袭性曲霉病的易感因素主要有：CD 4+T 细胞计数＜50 个/μL，使用糖皮质激素，既往曲菌感染，粒细胞缺乏，曾患有结核病、肺孢菌肺炎，慢性阻塞性肺疾病等导致肺结构异常的疾病，造血干细胞移植²²。但是 CD 4+T 细胞计数为 50~100 个/μL 发生曲霉病的 HIV 感染者并不少见。

3） 艾滋病患者并发曲霉病并不常见。

4）常见的曲霉菌：临床上主要分离出的曲菌属为烟曲霉、黄曲霉和黑曲霉。近年研究提示耐唑类药物的曲菌正在全球快速播散^23-27。唑类药物耐药曲菌中一部分是 CYP 51 A 基因位点突变的烟曲霉²⁸，还有一部分是对唑类药物天然耐药的其他曲菌属真菌^27,29。

（6）其他侵袭性真菌病

1）包括毛霉病、组织胞浆菌病、球孢子菌病和副球孢子菌病等在内的相对少见的 IFD，可在免疫严重抑制的艾滋病患者中出现³⁰。地方性真菌病也可出现于非流行区的艾滋病患者中。此外一些通常引起浅部感染的少见致病真菌，如镰刀霉属（Fusarium）、赛多孢子菌属（Scedosporium）、申克孢子丝菌（Sporotrichum schenchii），在艾滋病患者中可引起侵袭性感染。

2）组织胞浆菌病主要流行于美洲、非洲和亚洲。球孢子菌病主要见于美国的西南部地区。副球孢子菌病是中美洲和南美洲最为常见的地方性真菌病。