左心室致密化不全心肌病

左心室致密化不全心肌病（left ventricular non-compaction cardiomyopathy，LVNC）是由Grant¹于1926年首次进行描述的一种异质性心肌疾病。

1、 特征

突出的肌小梁、小梁内交错深陷的隐窝和具有致密层和非致密层的左心室心肌^2-4。左心室腔和小梁内部隐窝之间存在连续性，两者都有血液供应，但未发现与心外膜冠状动脉系统连通的迹象^5-6。虽然LVNC主要影响左心室，但也会发生孤立性右心室致密化不全和双心室致密化不全^7-9。影像学和病理学评估表明，该疾病的特征是左心室心肌呈海绵状，且异常肌小梁通常在左心室的心尖部最为明显^3,10。美国心脏协会于2006年正式将LVNC列为一种独特的心肌病¹¹。

2、类型

LVNC有多种名称，包括海绵状心肌、胚胎心肌、左心室心肌致密化不全、小梁过度形成综合征和左心室致密化不全等^2-3,6,10-16。有人推测，LVNC的发生是心肌形态发生（心肌纤维致密化）最后阶段异常停滞的结果^5-6,17-22 。但这一假说并不能解释为什么会出现多种类型的LVNC，如原发性心肌病型、心律失常相关型以及先天性心脏病型，包括房间隔缺损、右心室梗阻性异常（如肺动脉狭窄和Ebstein畸形）、左心发育不全综合征等^10,12,23-29。在所有类型的LVNC中，都可以注意到代谢紊乱的发生，尤其是在新生儿和婴儿中^10,30-31。

1、临床遗传学

LVNC的遗传通常是X连锁隐性遗传或常染色体显性遗传，尽管常染色体隐性遗传和线粒体（母系）遗传也会发生^10,14,30,32。X连锁遗传型LVNC通常与多系统疾病——Barth综合征（由TAZ基因突变引起）相关，几乎只影响男性，但也有关于心肌病女性患者的报道³³。当LVNC与先天性心脏病相关时，先天性心脏缺陷可能具有异质性；这种类型的LVNC以常染色体显性遗传的方式与先天性心脏异常一起发生¹⁰。在一些伴有先天性心脏病的常染色体显性遗传型LVNC家族中，当进行初始评估时，部分受影响的家族成员可能没有可识别的先天性心脏病，因为心脏缺陷已自发闭合，包括轻微畸形（如小型室间隔和房间隔缺损，或动脉导管未闭）；但其他家族成员可能患有严重的先天性心脏病（如左心发育不良综合征和Ebstein畸形）^28-29,31,34。某些家族的外显率可能会降低。Ichida及其同事¹⁴报道说，在44%的LVNC遗传患者中，70%为常染色体显性遗传，30%为X连锁遗传。此外，患有各种染色体异常的患者也可能会导致LVNC。

2、分子遗传学

LVNC的遗传原因具有异质性，但共享一个最终途径，与其他形式的具有异质性原因的心肌病类似。然而，具体的最终共同途径取决于临床表型，并且类似于不伴有LVNC的心肌病的临床亚型的遗传原因。在LVNC中，不仅是最终的共同途径受到干扰：在大多数情况下，当主要通路（如肌节）和发育信号通路（如NOTCH信号通路）受到影响时，其通常是通过基因突变导致蛋白质结合受到干扰。

（1）X连锁TAZ基因的突变：

第一个导致LVNC且没有先天性心脏病证据的基因异常首先是由Bleyl及其同事进行描述的³⁵，他们在受影响的男性和女性携带者中发现了X连锁的TAZ基因的突变。TAZ基因编码tafazzin，一种对膜功能很重要的磷脂转酰酶，其发生突变通常会导致Barth综合征，通常表现为心肌病（常为LVNC）、骨骼肌病、中性粒细胞减少症、3-甲基戊烯二酸尿症（线粒体功能障碍的标志物）和心磷脂（心肌细胞和线粒体的关键膜磷脂）缺乏。该缺陷会扰乱线粒体功能，导致能量产生和利用发生异常，还会导致肌节功能发生障碍（因为肌节需要ATP）。

（2）常染色体显性遗传型LVNC的基因突变：

目前已确定几种可导致常染色体显性遗传型LVNC的基因突变，包括导致伴有先天性心脏病的LVNC的基因突变。在左心发育不良综合征合并LVNC患者中，发现了DTNA基因的致病性突变。在患有LVNC合并房间隔缺损的儿童患者中发现了NKX2-5基因突变，且在患有LVNC合并Ebstein畸形的患者中报告了MYH7基因突变^36-37。在未伴有先天性心脏病的LVNC患者中，发现了编码Z线蛋白的LDB3基因突变，其他人表明，肌小节编码基因（MYH7、ACTC1、TNNT2、MYBPC3、TPM1和TNNI3）的突变似乎占LVNC病因的20%以上^23,38-40。Hoedemaekers及其研究人员³⁸表明，LVNC与两种钙离子处理基因TAZ和LMNA的突变有关。Probst及其同事³⁹进一步证明了肌小节基因突变的重要性，其发生率约占29%，其中MYH7和MYBPC3基因最常发生突变（分别为13%和8%）。Dellefave及其同事⁴⁰也在LVNC患者中发现了肌节基因突变，包括那些在婴儿时期表现为心力衰竭的患者。

（3）线粒体基因组突变：

线粒体基因组突变亦与LVNC相关⁴¹，并且如前所述，在染色体异常和患有LVNC的综合征患者已被确定^3,42。突变包括1p36缺失、7p14.3p14.1缺失、18p染色体端粒缺失、22q11.2缺失、22q11.2远端缺失⁴²、18-三体和13-三体^43-44、8p23.1缺失⁴⁵、5q35.2-5q35四体、RPS6KA3突变（Coffin-Lowry综合征）、NSD1突变（Sotos综合征）和PMP22基因重复突变（进行性神经性腓骨肌萎缩症[Charcot-Marie-Tooth disease，CMT]1A型）^46-50。LVNC患者的诊断性检查可以在35%～40%的个体中检测到具有临床意义的变异——最常发生肌小节编码基因的突变^47-51。

（4）其他基因的突变：

除了肌小节编码基因和细胞骨架编码基因外，钠离子通道基因SCN5A的突变也与LVNC和心率失常有关⁵²。另一种与LVNC相关的细胞骨架蛋白是肌营养不良蛋白，编码这种蛋白质的基因突变会导致男孩发生Duchenne型肌营养不良症和Becker型肌营养不良症⁵³。此外，在LVNC患者中发现了DSP接合区域2个碱基对缺失的纯合子突变（5208_5209delAG），其是一种桥粒蛋白编码基因，据报道，该基因发生突变会引起致心律失常性心肌病和扩张型心肌病。

几种小鼠模型已被用来辨别LVNC的潜在机制。迄今为止最常见的结论是，过度小梁化是由于心室壁形成过程中细胞增殖、分化和成熟的异常调控所致，特别是在NOTCH信号通路受到影响时，但也存在其他假设。

1、FKBP1A基因突变

FKBP1A是亲免素蛋白家族的成员，可与多种细胞内蛋白复合物相互作用，如钙释放通道（三磷酸肌醇受体和兰尼碱受体）、BMP/激活素/TGFβ1型受体、电压门控钠离子通道、FK506和雷帕霉素，并抑制钙调神经磷酸酶和mTOR活性^54-57。FKBP1A缺陷小鼠出现心室小梁增多和致密化不全。发生FKBP1A突变的小鼠心脏结构会出现多种异常，包括致密化不全、心室壁薄、小梁间凹陷深、小梁增加和室间隔缺损⁵⁸。Chen及其同事⁵⁹报道称，FKBP1A是NOTCH1激活的新型负调节剂：FKBP1A的过表达显著降低了NOTCH1的稳定性，并直接抑制NOTCH信号通路，因此在FKBP1A缺失小鼠中，可显著降低过度小梁化。这些发现表明FKBP1A介导的NOTCH1调节在心内膜和心肌间的细胞通讯中具有重要作用，这对于控制心室壁的形成至关重要⁵⁵。

2、MIB1失活

在常染色体显性遗传型LVNC和MIB1中的种系突变（Val943Phe和Arg530X）家族中，进一步支持了NOTCH1通路紊乱在LVNC发展中的作用⁶⁰，MIB1编码泛素连接酶E3，参与调节NOTCH配体DELTA和JAGGED。MIB1突变患者会发生NOTCH1活性降低、双心室致密不全（包括扩张型LVNC）和心力衰竭。小鼠中的MIB1失活可导致LVNC（与小梁成熟停滞和心室致密化相关）。

3、BMP10过度表达

BMP10是一种生长因子，是TGF-β超家族的成员，在FKBP1A缺陷小鼠中表达上调⁶¹。在心室心肌中，BMP10仅在从发育模式转变为心室成熟（E9.0到E13.5）的关键时期短暂表达；它的表达仅限于心肌小梁。BMP10缺陷小鼠通常在E10.5时期在子宫内死亡，有证据表明此类小鼠的心室壁发育不良，且没有小梁¹⁸。BMP10过度表达可导致LVNC和室间隔缺损。BMP10上调还会导致NUMB/NUMBL缺陷和NKX2-5基因敲除小鼠的过度小梁化表型^22,62-63。这些发现表明BMP10在心脏小梁形成和致密化中很重要。

4、TBX20过度表达

TBX20 是T-box家族转录因子TBX1亚家族的成员。在小鼠胚胎中，在E7.5的心脏前体细胞和E8.0发育时期中的心肌和心内膜中可检测到它；后来它在心房的表达比在心室更丰富。TBX20是BMP10信号在心室壁发育和成熟过程中的关键介质。TBX20的过度表达可导致严重的扩张型心肌病，其过度小梁化与扩张型心肌病类型的LVNC一致⁶⁴。

5、NUMB家族蛋白

NUMB家族蛋白，包括NUMB和NUMBL，是几种祖细胞类型（造血干细胞、肌卫星细胞、癌症干细胞和成血管细胞）的细胞命运决定因素。它们维持神经干细胞的命运并调节它们的分化。NUMB是黏附连接的一个组成部分，可调节细胞的黏附和迁移，与β-连环蛋白复合以调节WNT信号传导，并与整合素-β亚基相互作用以促进其内吞作用以进行细胞定向迁移。从小鼠心脏中清除NUMB和NUMBL会导致伴有先天性心脏病的LVNC^22,62。先天性心脏缺损包括房室间隔缺损、动脉干永存和右心室双出口。该模型显示NUMB家族蛋白通过抑制NOTCH1信号传导来调节小梁厚度，以不依赖于NOTCH1的方式控制心脏形态，并以依赖于内吞作用的方式调节心脏祖细胞的分化。

6、NKX2-5基因激活

对小鼠进行NKX2-5心室肌细胞限制性敲除可导致进行性房室传导阻滞，传导系统细胞的丢失和纤维化。LVNC是新生小鼠的一个显著特征，早期可出现进行性双心室扩张和心力衰竭⁶³。NKX2-5是一种心脏同源盒基因，也是一种调节心脏发育的转录因子，与MEF2、HAND1和HAND2转录因子一起在早期心脏发育过程中指导心脏循环。它直接激活MEF2以控制心肌细胞分化，并与GATA转录因子在正反馈回路中起作用以调节心肌细胞形成。

7、SMAD7基因突变

TGF-β超家族成员通过与细胞表面的丝氨酸/苏氨酸激酶受体结合，然后通过SMAD的细胞内传感器进行信号转导来发挥其生物学功能^65-67。SMAD蛋白可分为三个功能亚类：受体活化型SMADs（R-SMAD），包括SMAD1、SMAD2、SMAD3、SMAD5和SMAD8/9；共同通路型SMAD（co-SMAD），仅包含SMAD4，它与R-SMAD相互作用以参与信号传导；拮抗性或抑制性SMADs（I-SMAD），包括SMAD6和SMAD7，可阻断R-SMADs和co-SMADs的激活。SMAD7是一种抑制性SMAD，其缺陷可导致心血管发育不良、流出道畸形和心力衰竭，从而导致小鼠的宫内死亡⁶⁸。SMAD7突变的成年小鼠具有显著的LVNC，并伴有心脏功能受损和严重的心律失常。

8、NFAT信号通路

在淋巴细胞中，早期反应基因的表达受NFAT转录因子的调控。发生NFATC1突变的小鼠胚胎具有心脏异常，包括心肌发育异常、心室流出道狭窄或闭塞、室间隔形态发生缺陷和半月瓣关闭不全；50%的患者在E14.5时期死于循环衰竭^69-70。40%的患者有心室肥大和小室，以及伴有过度小梁化的LVNC，这表明NFAT信号通路对瓣膜、室间隔、过度小梁化和非致密化的发育很重要⁷⁰。

9、JARID2突变

Jumonji家族蛋白是组蛋白去甲基化酶⁷¹。JARID2严格调节发育过程，包括心血管发育和敲除小鼠的左心室致密化，其与薄致密层、室间隔缺损和右心室双出口相关^72-74。Mysliwiec及其同事⁷⁴表明，NOTCH1通路由JARID2直接进行控制，当未能调节NOTCH1表达时，会导致发育中的心脏发生增殖和分化缺陷，表现为与薄室壁相关的LVNC。NOTCH1缺失会引起由心功能不全所导致的胚胎死亡（小梁和心肌增殖受损相关）⁷⁵。

10、线粒体功能

Barth综合征是由X连锁TAZ突变引起的^10,23,76。敲除TAZ会导致与心磷脂异常和线粒体结构异常相关的LVNC，这表明线粒体功能对于心肌发展很重要⁷⁷。

尽管部分研究人员认为LVNC是罕见的，但其发病率和患病率尚不确定。LVNC似乎是第三种最常诊断的心肌病。

1、孤立性LVNC患病率：

Ritter及其同事⁷⁸报告说，在一家大型机构的所有接受超声心动图检查的成人中，孤立性LVNC的患病率为0.05%。

2、LVNC的患病率：

（1）Aras及其同事⁷⁹报告称，在接受超声心动图检查的成年人中，LVNC患病率低于0.14%。相比之下，Sandhu及其同事⁸⁰记录了左心室射血分数≤45%的成人患病情况，其明确诊断或疑似LVNC的患病率为3.7%，而在所有进行超声心动图检查的患者中，患病率为0.26%。

（2）据报道，在心力衰竭患者中，LVNC的患病率为3%～4%^81-82。

这些报告的患病率的巨大差异可能取决于临床认识。LVNC的诊断频率越来越高，这可能是由于认识的提高、成像技术的改进以及建议对具有LVNC表型的高危家庭成员进行筛查（LVNC是遗传性疾病）。

1、致密化失败

在早期胚胎中，心脏是一个松散的、相互交织的肌肉纤维网^5-6,17,19-21。发育中的心肌逐渐凝结，心肌小梁内的大间隙消失，从而导致心室心肌和心内膜表面致密化。左心室的心肌小梁致密化通常比右心室心肌更完全，因此在成熟心脏中通常会观察到右心室的肌小梁。致密化途径的失败被认为是由心内膜心肌形态发生异常停滞引起的，从而导致出生后发生LVNC^5-6,17,19-21。LVNC的大体病理外观特点是肌小梁过度突出和小梁内深陷的隐窝，与右心室心内膜形态相似。在组织学上，肌小梁和深陷的小梁隐窝覆盖有一层内皮细胞。纤维和弹性组织区域可能散布在心内膜表面，并延伸到隐窝中。

2、冠状动脉循环异常

冠状动脉循环通常是正常的，且人们认为壁外心肌供血与这些异常无关⁸³。但突出的肌小梁和小梁内隐窝可能会对壁内灌注产生不利影响，尤其是在心内膜下，导致心内膜下心肌缺血。虽然没有明确的证据表明心内膜下缺血会导致LVNC，但心肌和心内膜之间关键信号通路的缺血性损伤可能会影响心室内肌小梁的形成^84-85。在心脏发育过程中，胶冻样组织在这两层之间的相互作用中起着重要作用。缺血是否会导致信号通路的中断或改变尚不清楚⁸⁶。此外，没有明确的证据表明心内膜下缺血在LVNC患者的临床过程中起重要作用，尽管晚期钆增强的心脏磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）显示部分患者出现心肌缺血迹象。LVNC的心内膜心肌形态也有助于隐窝内的血栓形成，可能会导致栓塞、卒中、冠状动脉阻塞^{3,10,14,87-88}以及心律失常^24-25,89-90的发生。