McCune-Albright综合征

McCune-Albright 综合征（ McCune-Albright syndrome，MAS），又称多发性骨纤维发育不良伴性早熟综合征，是一种累及多脏器的与体细胞突变相关的罕见病。临床以多发性骨纤维发育不良（fibrous dysplasia，FD）、性早熟、皮肤牛奶咖啡斑三联征为特征。

1、该疾病是由编码 G 蛋白 α 亚单位（c-subunit of stimulatory G-protein，Gsα）的 GNAS1 基因的合子后激活突变导致 Gsα 持续激活¹，进一步导致产生环磷酸腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）的信号转导通路被激活而发生的罕见疾病。经典的突变是位于 20 号染色体长臂的基因 Gsα 第 8 外显子的第 201 位密码子发生错义点突变。突变导致第 201 位的精氨酸被组氨酸或半胱氨酸取代，也有极少数精氨酸被丝氨酸、甘氨酸或亮氨酸替代²。

2、MAS 的基因突变在胚胎时就已产生，突变呈镶嵌型分布，表型主要由突变累及的位置及程度决定³。基因突变在胚胎期发生越早，受累组织越多。胚胎早期的基因突变可能致命，胚胎晚期的突变可能仅表现出两个或三个临床表征⁴。因此该综合征形成嵌合体性疾病造成了该病临床表现的多样性。

（1）内分泌系统

编码 Gsα 的 GNAS-1 基因突变可导致腺苷酸环化酶持续激活²。正常时促黑素细胞激素、促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素、卵泡雌激素、黄体生成素、生长激素释放激素等信号传递均需与相应靶细胞的 G 蛋白受体结合，激活相应靶细胞，分泌相应激素，发挥生理功能。当 Gsα 亚单位发生突变，激活腺苷环化酶，使细胞内 cAMP 水平升高，出现内分泌系统亢进的表现。

（2）骨骼系统

1）在骨骼系统，前成骨细胞的 Gsα 亚单位发生突变后，释放活化蛋白激酶 A（protein kinase A，PKA），其效应使骨钙素表达抑制，骨钙素水平下降。同时未分化的骨骼干细胞侵入骨髓空间，导致骨髓的一些生理特征，例如造血功能和脂肪生成受影响。

2）另外，骨骼微环境中的白细胞介素 6 及 kappa-B 产生增加和成纤维细胞生长因子 23（fibroblast growth factor 23，FGF23）分泌异常也会加重骨质疏松的状态。FGF23 对钙、磷代谢有直接和间接调节作用。

①直接调节方式：在近端肾小管中，FGF23 与 FGFR-α-Klotho 复合物结合，直接激活细胞外信号调节激酶 ERK1/2 和糖皮质激素调节激酶 SGK‑1 信号，导致尿磷排泄增加。

②间接调节方式：FGF23 通过骨-肾反馈回路，下调 1，25（OH）维生素 D 水平，抑制钙吸收；同时，FGF23 与甲状旁腺激素联合作用，可减少磷酸盐的重吸收。以上因素最终引起骨纤维结构不良及低磷血症²。

（3）皮肤系统

由于黑素细胞中 Gsα 的激活突变和酪氨酸酶基因表达增加，通过增加 cAMP 介导的信号转导，致受影响的黑素细胞上黑色素的过量产生⁵。

MAS 是一种罕见病，发病率大致为 1/10 万至 1/100 万⁶， 男女均可发病，但女童的发病率高于男童。