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胆管癌

cholangiocarcinoma

文献评审 2025-11-28·最新修订 2025-12-03

余佳审核专家
肝胆外科武汉大学人民医院

基础知识

定义

1、胆道恶性肿瘤（biliary tract carcinoma，BTC）较为少见，主要包括胆囊癌和肝内外胆管癌，约占所有消化系统肿瘤的 3%^1-3。BTC 绝大多数为腺癌，侵袭性强，发现时多为晚期，预后极差，5 年存活率低于 5%⁴。目前，BTC 全球发病率呈现上升趋势，以亚洲国家最为常见⁵。

2、胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）是一种起源于胆管上皮的恶性肿瘤，根据解剖位置可分为肝内胆管癌（intrahepatic CCA，iCCA）、肝门部胆管癌（perihilar CCA，pCCA）和远端胆管癌（distal CCA，dCCA），详见下文。其发病机制复杂，涉及遗传、环境、代谢及感染等多因素相互作用。

分型

根据解剖位置、大体形态、组织学特征及分子分型的不同，胆管癌可分为多种亚型。

解剖学分型

根据肿瘤发生部位，胆管癌可分为以下三类（图 1）：

1、肝门部胆管癌（pCCA）

占胆管癌的 50%-60%，发生于左右肝管汇合处至胆囊管开口以上。pCCA 以浸润性生长为主，易累及门静脉和肝动脉，手术切除难度大。

Bismuth‑Corlette 分型
目前 pCCA 临床上使用最广泛的是 Bismuth‑Corlette 分型，反映了胆管癌在胆管树的轴向累及范围，是一种基于解剖学因素、可指导手术决策的分型系统，但未涵盖血管浸润、淋巴结转移等关键预后因素⁶，详见图 2。

2、远端胆管癌（dCCA）

发生于胆囊管开口至壶腹部的胆总管，占 20%~30%。dCCA 多表现为腔内息肉样生长，易引起胆道梗阻。

3、肝内胆管癌（iCCA）

起源于肝内二级及以上胆管，占胆管癌的 10%~20%。iCCA 进一步分为：

(1) 小胆管型：起源于肝内小胆管（直径≤300 μm），形态学类似肝细胞癌，但免疫组化表达胆管上皮标志物（如 CK7、CK19）

(2) 大胆管型：起源于肝内大胆管（直径＞300 μm），常形成肿块型病灶，易侵犯肝门结构⁷。

大体形态分型

根据肿瘤的大体生长方式，胆管癌可分为以下四型：

1、硬化型（sclerosing type）

最常见（约 60%~70%），以胆管壁弥漫性增厚、纤维化为特征，管腔狭窄呈“软藤征”，多见于肝门部胆管癌。此型侵袭性强，易侵犯周围神经和血管，预后较差。

2、结节型（nodular type）

肿瘤呈局限性结节状突入管腔，基底较宽，表面不规则。多见于中段胆管癌，可合并胆管结石，部分病例表现为外生性生长。

3、乳头型（papillary type）

占 10%-15%，好发于远端胆管，肿瘤呈息肉样突入管腔，分泌大量黏液⁸。此型分化较好，淋巴结转移率低，手术切除后预后较佳。

4、弥漫型（diffuse type）

罕见（＜5%），表现为胆管壁广泛浸润性增厚，与硬化性胆管炎鉴别困难。此型多为低分化癌，手术难以根治。

组织学分型

根据 WHO 消化系统肿瘤分类（第 5 版），胆管癌的组织学亚型包括：

1、腺癌

占 90% 以上，进一步分为：

(1) 胰胆管型腺癌：最常见，形态学类似胰腺导管腺癌，间质纤维增生显著，免疫组化表达 CK7、MUC179⁹；

(2) 肠型腺癌：腺体结构类似结直肠癌，可见杯状细胞，需排除转移性癌可能；

(3) 黏液腺癌：细胞外黏液成分占肿瘤 50% 以上，多合并其他亚型，预后较差。

2、鳞状细胞癌及腺鳞癌

鳞癌罕见（＜1%），腺鳞癌约占 4%，多见于长期胆道感染或结石患者，侵袭性强，预后差。

3、未分化癌

包括肉瘤样癌和淋巴上皮瘤样癌，缺乏明确分化方向，高度恶性，易早期转移。

分子分型

近年来，基于基因组学和转录组学的研究，胆管癌的分子分型逐渐明晰：

1、炎症相关型

特征为慢性炎症驱动 [ 如原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）、肝吸虫感染 ]，常见 KRAS、TP53 突变，高表达 IL-6、STAT3 通路相关基因。

2、代谢异常型

以 IDH1/2 突变（15%~20%）和 FGFR2 融合（10%~15%）为特征，IDH 突变导致 2-羟基戊二酸（2-HG）积累，诱发表观遗传紊乱；FGFR2 融合患者可靶向使用佩米替尼等药物¹⁰。

3、染色体不稳定型

表现为广泛染色体拷贝数变异，与 TP53 失活和 ERBB2 扩增相关，多见于晚期患者。

流行病学

目前，BTC 全球发病率呈现上升趋势，亚洲国家更为常见。研究报道，超过 60% 的中国 BTC 患者被诊断为晚期（Ⅲ/Ⅳ期），约 2/3 不可切除。中国老年人群中 BTC 的发生率和死亡率在显著增加，中国城镇人口的 BTC 发生率高于农村区域。

1、胆管癌在全球范围内相对罕见，其发病率以亚洲为最高，尤其是东北亚和印度支那地区（主要集中在东南亚湄公河流域）。该病的发病率存在地域差异，可能与肝吸虫感染、乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒感染、肝硬化及肝胆管结石等风险因素的流行程度不同有关¹¹。胆管癌多发于 50~70 岁，男女比例约 1.4：1。

2、1998~2003 年期间，男性和女性 iCCA 的年龄标准化发病率分别为：中国香港 2.3 和 1.7（每 10 万人），中国台湾为 4.3 和 3.9，韩国为 5.4 和 2.5，上海为 7.4 和 4.9，泰国（孔敬地区）为 71.3 和 31.6^11-14。肝吸虫是亚太地区 iCCA 最典型的病原体，也是泰国东北部 iCCA 高发病率的原因。根据近期各国癌症登记数据报告，亚洲地区 iCCA 高发区域的年龄标准化发病率呈现下降趋势：泰国孔敬地区（2018 年）降至 11.0，中国台湾（2017 年）3.2，中国大陆（2015 年）2.7，韩国（2017 年）2.6，日本（2016-2018 年）1.2，同期 BTC 的年龄标准化发病率在中国台湾地区（2017 年）为 5.8，韩国（2017 年）9.1，日本（2016-2018 年）4.4^15-19。

3、全球范围内，1993-2012 年间，大多数国家的肝内和肝外胆管癌发病率均呈上升趋势。拉脱维亚（年均增长率 20.1%）和中国（年均增长率 11.1%）的 iCCA 发病率增幅最大²⁰。

4、在美国，基于 2001 年至 2017 年 SEER 数据库的分析显示，胆管癌总体发病率增加了 43.8%（从每 10 万人 3.08 例增至 4.43 例），iCCA 发病率急剧上升（增幅达 148.8%），在年轻患者（18-44 岁）中最为显著，增幅达 81.0%，而肝外胆管癌发病率增速较缓（增幅为 7.5%）²¹，iCCA 发病率的增长可能与影像学、分子诊断及病理学等诊断技术提升有关²²。

危险因素

胆管癌的危险因素包括胆管结石、肝硬化、化学暴露（如二英、亚硝胺）、原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）、肝吸虫、胆总管囊肿、肥胖、林奇综合征（Lynch syndrome）、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）/丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染、胆管形态异常和炎症性肠病等¹。胆管癌风险因素的共同是与胆汁淤积及胆管上皮的慢性炎症有关²³，各因素之间复杂的相互作用尚不明确，这些因素在胆管癌发生发展中的重要性可能因人群和地理区域而异^24-25。

明确的危险因素

1、原发性硬化性胆管炎

原发性硬化性胆管炎（PSC）是胆管癌最重要的危险因素之一，约 10%~20% 的 PSC 患者最终发展为胆管癌²⁶。

(1) PSC 以胆管慢性炎症和纤维化为特征，长期炎症刺激导致胆管上皮反复损伤与再生，最终诱发癌变。

(2) 研究显示，合并炎症性肠病（尤其是溃疡性结肠炎）的 PSC 患者胆管癌风险更高²⁷。

(3) 定期监测血清 CA19-9 及磁共振胰胆管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）是筛查高危人群的重要手段。

2、肝吸虫感染

华支睾吸虫和泰国肝吸虫感染是东亚和东南亚地区胆管癌高发的主要原因。世界卫生组织（world health organization，WHO）已将这两种肝吸虫列为Ⅰ类致癌物。

(1) 虫体寄生于胆管内，通过机械损伤、代谢产物毒性及慢性炎症反应诱导 DNA 损伤。

(2) 流行病学数据显示，泰国东北部肝吸虫流行区胆管癌发病率高达 85/10 万，是非流行区的 30 倍²⁸。

3、胆管囊肿

先天性胆管囊肿患者胆管癌风险显著增加，尤其是未接受手术切除者。囊肿内胆汁淤积导致胰液反流，激活胰酶引发慢性炎症和上皮异型增生。

(1) 研究显示，成年胆管囊肿患者癌变率可达 10%~30%，且癌变风险与囊肿类型相关（Ⅰ型囊肿风险最高）²⁹。

(2) 早期行囊肿切除联合胆肠吻合术可显著降低癌变风险。

4、肝胆管结石

长期肝胆管结石可导致胆管反复感染和梗阻，诱发慢性胆管炎及胆管上皮增生。

(1) 中国台湾地区研究显示，肝胆管结石患者胆管癌风险较普通人群高 10 倍³⁰。

(2) 结石成分（如胆色素结石）释放的致癌物质（如次级胆汁酸）可能通过激活 NF-κB 通路促进癌变³¹。

5、肝炎病毒感染

HBV 和 HCV 感染与 iCCA 关系密切。

(1) HBV 通过整合宿主基因组诱导染色体不稳定，而 HCV 核心蛋白可通过激活 Wnt/β-catenin 通路促进胆管上皮恶性转化³²。

(2) 韩国一项全国性研究显示，HBV 感染者 iCCA 风险增加 2.3 倍，且与病毒载量呈正相关^33-34。

可能的危险因素

1、代谢综合征与肥胖

肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）与胆管癌风险增加相关。

(1) 高胰岛素血症和胰岛素样生长因子（IGF）信号通路的激活可能促进肿瘤细胞增殖。

(2) 一项纳入 130 万人的队列研究发现，糖尿病患者胆管癌发病风险较非糖尿病患者增加 1.5~2 倍³⁵。

(3) 此外，肥胖相关的慢性低度炎症和脂肪因子失衡（如瘦素/脂联素比例升高）也可能参与癌变过程。

2、酒精与吸烟

长期酗酒和吸烟是胆管癌的潜在危险因素。

(1) 酒精代谢产物乙醛可直接损伤 DNA 并抑制修复机制，而烟草中的多环芳烃（PAHs）可通过诱导氧化应激促进癌变。

(2) Meta 分析显示，吸烟者胆管癌风险增加 1.5 倍，且与吸烟年限呈剂量效应关系³⁶。

3、化学物质暴露

(1) 二氧化钍（thorotrast，曾用作造影剂）和石棉暴露与胆管癌风险显著相关。二氧化钍释放的 α 粒子可引起 DNA 双链断裂，其致癌潜伏期可达 20–30 年³⁷。

(2) 此外，长期接触印刷染料、橡胶工业溶剂等化学物质也可能增加风险。

遗传与分子因素

1、遗传易感综合征

部分遗传性疾病与胆管癌风险增加相关，包括 Lynch 综合征（错配修复基因突变）、BRCA1/2 突变、囊性纤维化（CFTR 基因突变）等。Lynch 综合征患者胆管癌风险较普通人群高 5~10 倍，可能与微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）导致的基因组不稳定有关³⁸。

2、表观遗传学改变

胆管癌中常见抑癌基因（如 p53、SMAD4）失活和原癌基因（如 KRAS、IDH1/2）突变。

(1) IDH1/2 突变导致代谢产物 2-羟基戊二酸（2-HG）积累，通过抑制组蛋白去甲基化酶诱发表观遗传紊乱³⁹。

(2) 此外，FGFR2 融合和 HER2 扩增等分子事件是潜在治疗靶点。

3、慢性炎症相关通路

慢性胆管炎症通过释放 IL-6、TNF-α 等细胞因子激活 STAT3 和 NF-κB 通路，促进细胞增殖并抑制凋亡。胆汁酸受体（如 FXR、TGR5）信号失调也可能参与胆管癌发生⁴⁰。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①黄疸：是胆管癌最具特征性的症状，常伴随尿液呈浓茶色、粪便呈陶土样改变。②腹痛与消化道症状：右上腹或中上腹隐痛，中晚期疼痛可加剧为绞痛，并向背部放射。③皮肤瘙痒：因胆盐沉积出现顽固性皮肤瘙痒。④全身消耗症状：晚期可能出现乏力、贫血等全身消耗症状。2、实验室检查：①肿瘤标志物：CA19-9→是最常用的胆管癌血清标志物；CEA→作为辅助标志物，其升高与胆管癌进展相关。②肝功能及

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2025-11-28

1. Benavides M, Antón A, Gallego J, et al. Biliary tract cancers: SEOM clinical guidelines. Clin Transl Oncol. 2015;17(12):982-987. doi:10.1007/s12094-015-1436-2

2. Hundal R, Shaffer EA. Gallbladder cancer: epidemiology and outcome. Clin Epidemiol. 2014;6:99-109. Published 2014 Mar 7. doi:10.2147/CLEP.S37357

3. Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263. doi:10.3322/caac.21834

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