HELLP综合征

HELLP 综合征（hemolysis，elevated liver enzymes and low platelets count syndrome，HELLP）是一种妊娠期罕见但严重的多系统疾病，以溶血（hemolysis）、肝酶升高（elevated liver enzymes）及血小板减少（low platelet count）为主要特点，故取英文首字母命名¹，是妊娠期高血压疾病的严重并发症。

1、子痫前期

一般认为 HELLP 综合征发生于妊娠高血压的患者，报道有 5-20% 的重度子痫前期（Preeclampsia，PreE）的女性发展为 HELLP 综合征。但是，HELLP 综合征可以发生在无血压升高、血压升高不明显或者没有蛋白尿的情况下，也可以发生在子痫前期临床症状出现之前²。然而，多达 15-20% 的 HELLP 综合征女性既往没有重度子痫前期病史^3-6，由此 HELLP 综合征或可视为一种独立疾病⁷。

2、妊娠早期胎盘异常

妊娠早期胎盘异常被认为会增加导致胎盘释放有害物质的因素，这些有毒物质可能在妊娠后期推动 HELLP 综合征的发展，并最终导致其临床表现^8-9。

3、遗传因素

如果母亲或姐妹患有该疾病，女性患 HELLP 综合征的风险会增加^10-11。患有 HELLP 综合征的女性通常比患有子痫前期的女性年龄大^12-13。

4、多胎妊娠

HELLP 综合征也更容易发生在多胎妊娠的女性^14-15，这被认为与多胎妊娠中经常发生的血小板减少症增加有关，多胎妊娠增加了肝功能障碍的风险^16-17。

5、既往高危妊娠史

既往高危妊娠史的女性患 HELLP 综合征的风险也会增加¹⁸。

6、抗磷脂综合征

患有抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）或抗磷脂抗体阳性的女性患严重的子痫前期和 HELLP 综合征的患病率会增加^19-20，主要集中在孕 17-36 周期间^3,19。

7、新型冠状病毒感染

最近有研究报道，孕期感染新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的患者发生子痫前期和 HELLP 综合征的风险增加²¹。

HELLP 综合征是妊娠期高血压疾病中的一种比较少见且特殊的严重并发症，HELLP 综合征的具体发病机制尚不完全清楚，可能涉及多系统–多因素–多机制之间的相互作用，病理生理变化与妊娠期高血压疾病类似，主要表现为全身小血管痉挛和血管内皮损伤，胶原组织暴露，凝血功能激活，以及血小板激活聚集形成微血管血栓，血管内溶血，进而导致组织缺血、缺氧等引发一系列器官功能受损。

1、 血管内皮损伤

(1) 首先是血管内皮细胞受损造成胶原暴露，从而启动内源性凝血机制，血小板被激活，活化后的血小板黏附聚集于血管内皮形成血栓，导致血小板被消耗及数量下降。

(2) 活化后的血小板能够释放一些缩血管物质造成血管痉挛，使血管内皮细胞进一步受损，形成恶性循环。

(3) 血管内皮细胞受损造成纤维蛋白沉积、血管痉挛，红细胞通过痉挛狭窄的血管和纤维蛋白网时遭受破坏而造成微血管溶血。

(4) 随着疾病的不断进展，肝脏血管痉挛，血管内皮损伤和纤维素沉积使肝窦内血流受阻，肝细胞肿胀灶性坏死，细胞内酶释放至血液循环导致肝酶升高²²。

2、氧化应激异常

(1) 在正常妊娠期间，孕妇血清中活性氧生成增加，此现象被认为是一种正常的全身炎性反应，与细胞成熟、细胞复制、胚胎发育和妊娠维持密切相关²³。

(2) 子痫前期患者中表现为绒毛外滋养细胞浸润能力受损，造成胎盘浅着床和子宫螺旋动脉重铸不足，最终使胎盘缺血–再灌注损伤，导致氧化应激水平增加及氧自由基增多，诱导产生氧化应激，进而引起一系列物质释放，刺激炎症反应，导致疾病发生²⁴。

3、免疫功能异常

研究认为，免疫因素与 HELLP 综合征的发生有关，母胎免疫耐受机制破坏，出现对胎儿的免疫排斥反应，可能是其发病的主要原因之一^25-26。

4、脂质代谢异常

HELLP 综合征患者体内脂肪酸氧化代谢障碍，导致代谢中间产物累积过多产生毒性作用，大量脂质过氧化物产生和抗氧化物降低，一些自由基物质进入母体循环，触发一系列的炎性介质改变和内皮功能损伤^27-28。

5、遗传

遗传因素在子痫前期和 HELLP 综合征中起着重要的作用。目前已发现多种与子痫前期或 HELLP 综合征有关的基因，在 HELLP 综合征发病机制中起着更重要作用的基因有 Toll 样受体 4、糖皮质激素受体基因 BclI 多态性和亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFRC677T）基因多态性²⁹。最新的研究表明，HELLP 综合征是一种多基因病，相关基因包括 Fas670G、瘦素基因、PAPP-A2 基因等³⁰。此外，胎儿长链 3-羟基酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症（long-chain 3-hydroxy acyl CoA dehydrogenase deficiency，LCHAD）可能与 HELLP 综合征的发病有关³¹。

1、在 HELLP 综合征中，缺血再灌注损伤触发了系统性炎症过程。由于滋养细胞浸润不足或内皮细胞凋亡缺陷，螺旋动脉未能重塑，导致胎盘缺血。这会使内皮细胞活化，抗血管生成因子的释放增加，从而导致多器官微血管损伤。

2、当胎儿线粒体脂肪酸氧化存在遗传性缺陷时，胎儿脂肪酸的异常氧化和中间代谢产物释放进入母体循环，会引起肝脏和血管功能障碍。炎症成分包括白细胞和促炎细胞因子增加，而抗炎细胞因子减少^6,32-33。

3、血小板粘附在激活和受损的内皮细胞上，激活凝血级联反应。血小板释放血栓素 A 和 5-羟色胺，引起血管痉挛、血小板聚集和进一步的内皮损伤，血小板因此被利用而减少。

4、红细胞在穿过这些富含血小板纤维蛋白的毛细血管时破裂，导致微血管病性溶血性贫血。

5、最终多器官微血管损伤和肝坏死导致 HELLP 综合征的发生，一旦胎儿娩出后，级联反应终止³²。

肝脏组织学表现为脂肪浸润，血管内纤维蛋白沉积，中性粒细胞浸润，肝窦阻塞，肝内血管充血，肝坏死和门静脉周围出血。最终可能导致肝实质内或包膜下出血和包膜破裂³⁴。

1、HELLP 综合征发病率大约占所有妊娠的 0.1%~0.9%，在重度子痫前期中的发病率为 10%~20%³⁵。

2、据报道显示，HELLP 综合征可发生于妊娠期（70%）至产后数日（30%）的任何时间，于妊娠 27~37 周之间最常见，少数病例（10%）发生在妊娠 27 周之前³⁶。

3、与子痫前期不同，与非裔美国女性相比，白人女性更容易患 HELLP 综合征^37-38。