烟雾病

烟雾病（Moyamoya Disease，MMD）又称自发性脑底动脉环闭塞症、Moyamoya 病，指在没有其他导致动脉狭窄/闭塞的病因的情况下，表现为双侧颈内动脉（Internal Carotid Artery，ICA）末端进行性闭塞伴颅底异常血管网形成，由于这种颅底异常血管网在脑血管造影上形似"烟雾"，故称为烟雾病¹。

1、烟雾综合征

患者符合烟雾病的诊断标准同时存在与血管病变相关的疾病，称为烟雾综合征（Moyamoya Syndrome，MMS），也被称为“类烟雾病”。与烟雾综合征相关的疾病详见「下文-诊断」。

2、烟雾血管病

近年来，部分研究开始使用烟雾血管病（moyamoya vasculo-pathy，MMV）的概念，这一概念是指存在烟雾病影像学特征的一类疾病，包含了烟雾病和烟雾综合征，主要用于讨论两者的共性问题，如发病机制、生物学标志物、临床干预及预后等^2-5。

本词条围绕烟雾病重点介绍。

通过对流行病学数据和家族病例分析，确立遗传在烟雾病的发展中起一定的作用。

1、一项韩国的基于全国数据库的人群研究显示：与无家族史者相比，有一级亲属受累者罹患烟雾病的风险约高 132 倍，该队列中 22459 例此类个体随访发现 712 例发病（≈218/10 万人年），提示遗传因素参与疾病发病⁶。

2、在一项来自日本的烟雾病家系研究中，家族病例约 15.4%，女性患者在家族病例中的发病比例要显著高于散发病例，家族病例的平均发病年龄（11.8 岁）显著低于散发病例（30.0 岁）⁷。同卵双胞胎共同患病的概率更高，且烟雾病患者的后代患病风险是一般人群的 34 倍⁸。

3、烟雾病的遗传方式尚不清楚，但有数据表明，它很有可能是常染色体显性遗传，并具有不完全外显率⁹。

4、1999 年，日本一项纳入 16 个烟雾病家庭（共 77 例患者）的研究显示，3p24.2-26 是烟雾病相关的基因位点¹⁰。此外，6q25、8q23、12p12 和 17q25 基因位点也已被证实与家族性烟雾病相关^11-13。值得注意的是，相关的 17q25 等位基因在亚洲人群（日本、韩国及中国）中更为常见，但在白种人群中未检测到¹⁴。

5、烟雾病遗传学研究还包括人类白细胞抗原^15-19、组织金属蛋白酶抑制剂²⁰、血管平滑肌细胞特异性 α-actin 亚型²¹以及环指蛋白 213（Ring Finger Protein，RNF213）^22-23的基因多态性。其中以 RNF213 突变的研究最为深入，是烟雾病的易感基因。

(1) RNF213 基因的突变可能影响部分参与血管生成和免疫活动的微小核糖核酸（Ribonucleic Acid，RNA）和蛋白的表达，而这些信号传导过程是烟雾病病理学和疾病进展的基础²⁴。

(2) 此外，RNF213 的其他变体也陆续被发现，即 p.N3962D、p.D4013N、p.R4062Q 和 p.P4608S²⁵。

(3) 近期有研究在患有烟雾病的东亚人群中发现 RNF213 基因的变体 p.R4810K^26-27。考虑到其低外显率，RNF213p.R4810K 变体的携带者在伴有其他遗传或环境驱动因素时可能发展为烟雾病或 RNF213 相关血管病变。

(4) 此外，ACTA2、GUCY1A3、DIAPH1、NF1、JAG1、PTPN11 等基因可能参与烟雾病和烟雾综合征的发病²⁸。

有报告表明烟雾病和烟雾综合征与多种疾病以及环境因素有一定的关联性。

1、报道提示，钩端螺旋体感染后脑动脉炎可出现烟雾病和烟雾综合征特征的血管造影表现²⁹。

2、此外，烟雾病合并 Graves 病的患者病情进展速度明显加快，卒中的发生率也明显更高³⁰，并且其他疾病如多动脉炎、重症肌无力、系统性红斑狼疮等自身免疫病也被发现与此类疾病有关³¹。

1、烟雾病的发病率具有明显的地域性和种族特征，种族分布为白种人占 49%、黑种人占 24% 和亚裔占 11%，西班牙裔占 11%³²。在亚洲的发病率高于欧洲、美洲、非洲和拉丁美洲等，而烟雾病在中国的发病率要低于日本和韩国^33-36。

2、国内数据

国内流行病学提示地区差异与疾病负担持续上升^37-39。

(1) 2010 年发表的南京地区研究显示，我国人群烟雾病的患病率约为 3.92/10 万³⁸，而最新的一项基于中国医院质量监测系统（Hospital Quality Monitoring System，HQMS）的全国性调查研究粗略估算烟雾病发病率为 1.14/10 万人年。

(2) 各省的年发病率存在明显差异，其中江西、河南、安徽省发病率最高，高达 2.81/10 万人年，西藏自治区发病率最低，为 0.06/10 万人年^40-41。国内一项单中心流行病学研究纳入 4128 例烟雾病患者，其中在中原及其周边地区的患病率最高，例如河南省为 1.050/10 万、河北省为 0.818/10 万、北京市为 0.765/10 万、山东省为 0.660/10 万⁴²。

(3) 2016-2018 年中国大陆烟雾病的发病率逐年增加：从 2016 年的 0.88/10 万增加至 2018 年的 1.47/10 万⁴³。

(4) 中国台湾地区 7 家医院的调查显示，12 年间烟雾病的平均发病率为 0.48/10 万⁴⁴。

3、国外数据

(1) 日本是已知的烟雾病发病率最高国家，日本进行的 2 次全国范围内流行病学调查显示，烟雾病确诊患者的人数从 1994 年的 3900 例增加至 2003 年的 7700 例，患病率和发病率分别从 3.16/10 万、0.35/10 万增加至 6.03/10 万和 0.54/10 万^45-46。另一项在日本进行的研究提示，2002 年至 2006 年期间发病率及患病率分别均 0.94/100000 和 10.5/100000⁴⁷。2016 年的一项调查发现烟雾病的发病率达到了 50.7/100000^48-49。

(2) 韩国⁵⁰ 2011 年烟雾病患者为 8154 例，发病率从 2007 年的 1.7/10 万增加至 2011 年的 2.3/10 万⁵¹。2011 年烟雾病的总患病率高达 16.1/100000^33,50，而 2013 年烟雾病的总患病率升至 18.1/100000⁵²。

(3) 在欧洲，烟雾病的发病率和患病率均相对较低，其中丹麦的年发病率为 0.07/10 万⁵³；爱尔兰高加索人群的烟雾病患病率为 0.33/10 万，年平均发病率为 0.04/10 万⁵⁴。

(4) 在美国，2005-2008 年共有 7473 例患者被诊断为烟雾病⁵⁵；不同地区的年发病率也不尽相同，从爱荷华州的 0.05/10 万、华盛顿州和加利福尼亚州的 0.086/10 万至夏威夷的 0.17/10 万不等^56-59。

1、烟雾病确诊患者的最小年龄可<4 岁^46,51。

2、中国不同的流行病学研究结果显示，儿童发病年龄峰值为 5~9 岁；成年患者年龄峰值分布存在地区差异，例如在中国台湾地区为 40~44 岁，在南京、中原及其周边地区为 35~39 岁^42,44,60。

3、2003 年日本全国烟雾病流行病学调查发现男性有 3 个发病高峰：10~14 岁、35~39 岁及 55~59 岁；女性有 2 个高峰：20~24 岁和 50~54 岁⁴⁶。在韩国，第 1 个峰值发生在 10~19 岁，第 2 个峰值在 50~59 岁⁵¹。欧洲高加索人种烟雾病的患病年龄为（35.8±14.8）岁（1.6~72 岁），呈相对低龄倾向⁶¹。德国的一项回顾性研究显示，中位发病年龄为 32.9 岁，最小患儿为 1 岁⁶²。在美国 2002 年至 2008 年期间的全国住院患者样本研究表明，诊断时的平均年龄为 32 岁。

性别方面，女性患病率高于男性，在日本和韩国女性与男性之比约为 2∶1，而中国报道接近 1∶1⁶³。

1、国内的研究数据显示，在南京和中国台湾地区，男女比例分别为 1.15：1 和 1.3：1^44,60；中国最近的一项单中心流行病学研究显示男女比例为 1：1⁴²。这提示中国烟雾病患者的性别特征与欧美国家，甚至跟日本、韩国等东亚国家可能存在差异。

2、国外研究显示，女性烟雾病患者占比较大，美国爱荷华州的男女比例为 1：2.8⁵⁹，欧洲的为 1：4.25⁶⁴。1997 年和 2003 年在日本进行的 2 项烟雾病流行病学研究显示，男女比例均为 1：1.8^45-46。韩国的两项研究中^33,50显示，男女的比例为 1：1.9。

1、中国具有家族性病例占比约为 1.5%~5.2%^35-36，日本则为 10%~15%⁴⁹。韩国最近的研究表明，10%~15% 烟雾病患者具有家族史^65-66。

2、一项天坛医院的研究将 255 例中国烟雾病患者和 300 例对照者的基因型表达以及等位基因频率进行了比较，发现了 27 种罕见的 RNF213 错义突变⁶⁷。与未携带 RNF213 罕见变异的患者相比，携带 RNF213 p.R4810K 杂合变异者诊断年龄更小，家族性与缺血性表型比例更高，且更易出现大脑后动脉受累⁶⁸。

3、一项针对日本人群的全基因组连锁和外显子组的研究显示，95% 的家族性烟雾病患者、80% 的散发性烟雾病患者和 1.8% 的健康对照个体中存在 RNF213 基因 p.R4859K 突变⁶⁹，而且这种变异与发病年龄和后循环受累的临床表型相关⁷⁰。