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射血分数中间值型心力衰竭

文献评审 2023-08-10·最新修订 2023-08-10

张冯筱审核专家
心血管内科华中科技大学同济医学院附属协和医院

基础知识

概述

定义

射血分数中间值型心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）指左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）在 40%~49% 的心力衰竭。

疾病命名历史

1、2012 年欧洲心脏病学会（European society of cardiology，ESC）心力衰竭指南指出 LVEF 35%~50% 的患者处在“灰色地带”¹，这类患者很可能存在轻度心脏收缩功能下降；2013 年美国心脏学院（American college of cardiology，ACC）心力衰竭指南²中提出 LVEF 40%~50% 的患者为未明确的中间组，经常由于其潜在危险因素和并发症接受和射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）类似的以指南为导向的药物治疗。LAM 等³学者认为，LVEF 为 40%~49% 的心力衰竭患者占心力衰竭患者的 10%~20%，且具有独特的临床、超声心动图、血流动力学和生物标志物特征，首次建议用 HFmrEF 来描述此类患者。

2、《2016 年欧洲心脏病学会急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南》⁴中首次将 HFmrEF 作为一种新的心力衰竭分类单独列出，《中国心力衰竭诊断和治疗指南 2018》也将其单独列出⁵，然而考虑到 2016 年 ESC 心力衰竭指南并未给出确切的 HFmrEF 临床特征描述，也未给出 HFmrEF 患者治疗上的具体建议，2018 年澳大利亚/新西兰心力衰竭指南⁶中并未采用 HFmrEF 的说法。

3、越来越多的证据表明 HFmrEF 似乎是介于 HFrEF 和 HFpEF 之间的临床状态，但在很多方面与 HFrEF 更相似，因此最近的欧美指南^7-8，都将其更名为射血分数轻度降低的心力衰竭 HFmrEF。

病因

HFmrEF 的病因

1、CHART-2⁹的研究对 HFmrEF 的病因进行统计，缺血性心脏病、扩张型心肌病、高血压性心脏病、瓣膜性心脏病、肥厚性心肌病的所占比例分别为 52.9%、20.3%、14.3%、5.9%、1.3%。

2、中国心力衰竭中心注册研究¹⁰和 China-HF 研究¹¹共同显示，我国心力衰竭病因中瓣膜病所占比例逐年下降，居于前两位的病因是冠心病和高血压，这与既往多项研究结果一致^12-13，提示随着我国人民物质生活水平不断提高，诸多慢性病如冠心病、高血压、糖尿病的患病率不断上升，疾病本身及其并发症所带来的危害也日趋严重。而感染依旧是心力衰竭发作的主要诱因，其次为心肌缺血及劳累。

HFmrEF、HFrEF 和 HFpEFb 病因组成的比较

一项研究对 HFmrEF、HFpEF 患者进行了 1 年死亡率病因分析：缺血性心脏病所占比例分别为 49%、24%，高血压病为 56%、67%，房颤为 18%、32%¹⁴。上述数据表明与 HFpEF 患者相比，HFmrEF 患者中病因为缺血性心脏病和高血压性心脏病的占比更高，而且由于 HFpEF 患者的可逆因素较多，HFmrEF 的死亡率也更高¹⁵。但 HFmrEF 患缺血性心脏病的概率与 HFrEF 相似，但前者更易伴有高血压和糖尿病等疾病¹⁵。所以 HFmrEF 在病因方面可能与 HFrEF 相似，预后可能更接近 HFpEF。

1、缺血性心脏病

不同研究中由于心力衰竭患者的来源、入选标准、经济发展水平等存在不同，因此缺血性心脏病在心力衰竭患者中的比例不同，但均显示 HFmrEF 组中缺血性心脏病的比例较高，高于 HFrEF 组和 HFpEF，在亚洲更明显^16-19。

2、高血压

多项研究均提示 HFmrEF 中高血压的比例介于 HFrEF 和 HFpEF 之间^16-18。

危险因素

TIME-CHF²⁰的研究表明 HFrEF 患者的平均发病年龄为（75.5±7.5）岁，HFmrEF 的为（79.0±6.8）岁，HFpEF 的为（80.2±7.1）岁，而其中男性患者所占比例分别为 67.4%、53.7%，35.7%。在一项分析 HFmrEF 患者的心血管危险因素中发现 HFmrEF 患者比 HFpEF 患者的肌酐、脑钠肽上升更显著，血红蛋白降低更显著，二次再入院率也更高²¹。这些基于人群的研究结果表明高龄、男性、贫血、脑钠肽升高、肾功能不全都可以成为预测 HFmrEF 的临床危险因素，并且可能成为二次入院的原因。

流行病学

1、据统计，全世界有 6000 余万人患有不同程度的心力衰竭²²，我国现有心力衰竭患者约 890 万人²³。

(1) 据估计，美国 2012—2030 年，≥18 岁的心力衰竭患者将从 2018 年的 600 余万人升至 800 余万人，而患病率将从 2012 年的 2.4% 上升至 2030 年的 3.0%²⁴，且随着年龄增加患病率明显升高²⁵。

(2) 一项中国高血压调查²⁶分析发现在≥35 岁的成年人中，心力衰竭的患病率为 1.3%，较 2000 年增加 44%；HFpEF、HFmrEF 和 HFrEF 患病率分别为 0.3%、0.3% 和 0.7%，中/重度舒张功能障碍患病率为 2.7%。

2、根据真实世界的注册和临床数据显示，HFmrEF 在所有类型心衰患者中占 13%~24%，且有逐年递增的趋势⁹。

(1) 美国 GWTG-HF 注册研究中，99825 例住院心力衰竭患者中 HEmrEF 占 12.8％¹⁸。

(2) 2015 年 China-HF 报道的 HFmrEF 的比例为 20.5%²⁷；2018 年周浩斌等²⁸进行的单中心回顾性分析住院心力衰竭患者，HFmrEF 所占比例为 24.3％。中国心力衰竭中心注册研究中，31356 例住院心力衰竭患者中 HFpEF 占 43.0%，HFrEF 占 35.2%，HFmrEF 占 21.8%¹⁶。

3、与 HFrEF 组相比，HFpEF 组年龄更大，女性更多，HFmrEF 组的年龄和女性比例均介于 HFrEF 和 HFpEF 之间^18,27,29。

病理生理学

在现有的研究中，HFmrEF 的病理生理学机制涉及炎症、代谢、神经内分泌激活等机制，总体表现介于 HFpEF 与 HFrEF 之间，但仍然未完全明确，需要更多的研究来证实其内在机制。

炎症与代谢相关机制

系统性炎症早已被认为是急性和慢性心力衰竭的共同病理生理学特征^30-31。HFmrEF 患者与炎症以及脂质代谢相关，值得进一步研究。

1、虽然在心力衰竭的发生发展过程中，炎症起到了重要作用，但在最近的 COACH 研究³²和 BIOSTAT-CHF 研究³³中发现，HFpEF 患者与炎性标志物存在更强的关联，这可能与 HFpEF 患者糖尿病、心房颤动、高血压、甚至恶性肿瘤等疾病患病率较高相关；HFrEF 患者则与细胞增殖相关生物标志物联系更紧密；而 HFmrEF 患者的生物标志物特征被发现介于 HFpEF 和 HFrEF 之间，其中纤溶酶原尿激酶受体、信号转导和转录激活剂-1、转录因子 AP-1 和白介素-1β 可能是其核心生物标志物。

2、心外膜脂肪组织位于心肌和心包膜脏层之间，直接接触冠状动脉，可分泌大量脂肪因子。最近一项研究表明，HFmrEF 和 HFpEF 患者心外膜脂肪体积较对照组（年龄、性别、体质指数与心力衰竭患者相似）偏高，而心外膜脂肪组织与合并心房颤动、2 型糖尿病以及与心肌损伤的生物标志物相关，这与 HFmrEF 和 HFpEF 患者的临床特征相似³⁴。

神经内分泌机制

心力衰竭时，心脏器官水平代偿不能满足机体代谢需要，便会激活神经内分泌代偿机制。神经内分泌激活近年来一直在心力衰竭领域被广泛提及，其机制较为复杂，涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经-儿茶酚胺系统等。

1、早期研究已证实 β-受体阻断剂通过阻断交感神经活性在 HFrEF 患者治疗中发挥了确切疗效³⁵。

2、近期一项研究发现，根据血去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）水平评估的交感神经活性与全 LVEF 值频谱心力衰竭患者的全因死亡率和心血管死亡率显著相关；与 HFrEF 相比，HFpEF 和 HFmrEF 患者的血 NE 水平偏低，且 NE 与心血管死亡率的相关性最强的是 HFmrEF 组，最弱的是 HFpEF 组³⁶。

3、在 TIME-HF 研究²⁰中，HFrEF 组和 HFmrEF 组氨基末端脑钠肽前体（amino terminal brain natriuretic peptide precursor，NT-proBNP）水平升高相似，显著高于 HFpEF 组；此外，与标准药物治疗相比，NT-proBNP 引导治疗（将 NT-proBNP 降至年龄校正的参考值两倍以下）在 HFrEF 和 HFmrEF 患者中展现出了明显而相似的益处，而在 HFpEF 患者中却未获得显著改善。

综上，在现有的研究中，HFmrEF 的病理生理学机制涉及炎症、代谢、神经内分泌激活等机制，总体表现介于 HFpEF 与 HFrEF 之间，但仍然未完全明确，需要更多的研究来证实其内在机制。

诊断

诊断要点：1、临床特征（表 1）：①HFmrEF患者临床特征介于HFrEF与HFpEF之间；②性别分布更接近HFrEF，男性为主，高脂血症比例高。2、辅助检查：①实验室检查：生物标志物NT-proBNP的动态变化与预后相关，心肌肌钙蛋白升高度介于HFrEF与HFpEF之间，炎症因子（如hs-CRP）和心肌牵拉标志物（如sST2）均升高；②影像学检查：采用2D 斑点追踪法来评估左心房功能较HFpEF

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2023-08-10

1. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC [published correction appears in Eur Heart J. 2013 Jan;34(2):158]. Eur Heart J. 2012;33(14):1787-1847.

2. Janssen EM, Dy SM, Meara AS, et al. Analysis of Patient Preferences in Lung Cancer - Estimating Acceptable Tradeoffs Between Treatment Benefit and Side Effects. Patient Prefer Adherence. 2020;14:927-937.

3. Retraction: Effect of low-power He-Ne laser irradiation on rabbit articular chondrocytes in vitro [retraction of: Jia YL, Guo ZY. Lasers Surg Med. 2004;34(4):323-8]. Lasers Surg Med. 2005;37(4):330.

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