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骨髓增生异常综合征

myelodysplastic syndromes,MDS

文献评审 2025-12-10·最新修订 2025-04-29
  • 金涛审核专家
    血液科 沈阳市红十字会医院

基础知识

定义

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，其特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，高风险向急性髓系白血病（acute myelocytic leukemia，AML）转化1-2，1/4~1/3 的病例会发展为 AML3。

流行病学

MDS 全球发病率约为（2～12）/10 万，中国发病率为（0.23～1.51）/10 万2。
年龄差异
MDS 发病率随年龄增长而增加，80% 发病年龄大于 60 岁2，≤50 岁患者占比不足 10%，中位诊断年龄约为 70 岁，发病率在≥70 岁人群可增至（40~50）/10 万4。但治疗相关 MDS 和种系遗传易感性所致 MDS 除外5。不同年龄组发病率见图 1。
性别差异
男性多于女性，男性发生 MDS 的风险高达女性患者的 1.5 倍6-7。德国资料≥70 岁人群中 MDS 发病率，男性 33.9/10 万，女性 18/10 万；瑞典资料中 MDS 男性与女性之比为 1.8∶12。
种族/地区差异
目前尚不明确 MDS 的发病率是否存在种族差异，但世界不同地区的 MDS 亚型分布不同4,6。在亚洲人群中，MDS 发病年龄较早，且骨髓细胞减少的情况更常见，而孤立性 del（5q）（即“5q-综合征”）的发生率较低；此外，与西方人群相比，亚洲人群中 8 号染色体三体（Trisomy 8）似乎更常见4。
图 1 按不同年龄组显示的 MDS 年发病率6
图片预览
注：年龄大于 40 岁人群发病率呈指数增长。因小于 40 岁人群 MDS 发病率很低，故将年发病率合并。数据来源于美国国立癌症研究所（national cancer institute，NCI）、肿瘤监控、流行病学及事件终点监测小组（surveillance，epidemiology，and end results，SEER）。

病因及危险因素

MDS 的病理生理学特征包括细胞遗传学变化和/或基因突变8、骨髓微环境异常9、晚期广泛的基因高甲基化等10-11。MDS 的病因仅在 15% 的病例中明确：

遗传易感性

约 1/3 的儿童 MDS 患者具有遗传易感性，包括唐氏综合征、Fanconi 贫血和神经纤维瘤病等。而在成人中较少见。
但对于发生于年轻的成人或有 MDS、AML 或再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）家族史的患者，应考虑进行遗传学评估。已发现多种基因突变与家族性 MDS 相关，包括 DDX41、GATA2、RUNX1、ANKRD26、ETV6 及端粒酶复合物基因（TERC、TERT）4。详见「诊断-分子遗传学检测」。

环境因素

环境因素亦可增加 MDS 的发生风险，包括既往接受化疗（尤其是烷化剂和嘌呤类似物）、放疗或电离辐射，以及吸烟等。
职业暴露因素如苯及其衍生物也被认为是 MDS 的危险因素，并且在农业、工业工人中报告的 MDS 病例较多。
继发性 MDS，特别是化疗相关 MDS（治疗相关 MDS），通常伴有不良的预后因素，包括涉及 5 号和/或 7 号和/或 17p 染色体的复杂细胞遗传学异常4。

分型

MDS 的分型标准自 1982 年由 FAB 协作组首次确立以来，在过去近 40 年里几经补充修改，日趋完善2。最新的 WHO 2022 分型、ICC 2022 分型强化了细胞遗传学及分子学特征在分型中的作用，在临床均有使用，二者对比见表 4。另外介绍 FAB 分型，WHO2016R 分型。以下逐一列出：

WHO 2022 分型（WHO-HAEM5）

WHO 2022 分型以“骨髓增生异常性肿瘤（myelodysplastic neoplasms，MDS）”名称替代“骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）”，强调和明确了此类疾病的肿瘤属性，并与骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms，MPN）的名称相协调。该分型基于确定的遗传学异常和形态学异常，并强调了遗传学在疾病定义中的重要性，摒弃了之前基于“危险组”的分型参数：原始细胞比例、环形铁粒幼细胞和病态造血累及细胞系列数，采用更具综合性的预后分层体系 [ 如修订的国际预后积分系统（IPSS-R）]，纳入细胞遗传学、分子遗传学等信息，使类别的特性更加清晰12-13。MDS 分为伴特定遗传学和形态学异常定义两类，详见表 1、表 2。
与其他分型标准相比，WHO2022 的重要特征包括：
更新了某些 MDS 亚型的名称和诊断标准，包括伴骨髓增生减低或纤维化的 MDS 亚型。新增“低增生性 MDS”，将“单纯性 MDS”和“MDS 伴原始细胞过多”重新命名为“MDS 伴低原始细胞”和“MDS 伴原始细胞增多”，并取消了单系和多系发育异常之间的区分。
不同于 ICC 2022，WHO2022 仍使用 20% 原始细胞这一临界值来区分 MDS 与大多数 AML。
删除了“MDS，不能分类”这一类别。
将治疗相关髓系肿瘤归入新的类别—“细胞毒治疗后髓系肿瘤”。
MDS 类别中保留了 MDS 伴种系致病性变异。
将儿童期 MDS 单独归类。
表 1 MDS 的 WHO 2022 分型（WHO-HAEM5）12
分型原始细胞细胞遗传学基因突变
MDS，遗传学定义
低原始细胞和 5q 缺失 MDS（MDS-5q）BM<5% 和 PB<2%单独 5q 缺失，或合并除-7 或 7q 缺失外的其他 1 个异常
-
低原始细胞和 SF3B1 突变 MDSa（MDS-SF3B1）BM<5% 和 PB<2%没有 5q 缺失，7 号单体，或复杂核型SF3B1
双等位基因 TP53 失活 MDS（MDS-biTP53）BM 和 PB<20%通常为复杂核型两个或两个以上的 TP53 突变，或 1 个有 TP53 拷贝数丢失或 cnLOH 证据的突变
MDS，形态学定义
MDS 低原始细胞型（MDS-LB）BM<5% 和 PB<2%
-
-
MDS 低增生型b（MDS-h）BM<5% 和 PB<2%
-
-
原始细胞增多 MDS（MDS-IB）
-
-
-
MDS 原始细胞增多 1 型（MDS-IB1）BM 5%~9% 和 PB 2%~4%
-
-
MDS 原始细胞增多 2 型（MDS-IB2）BM 10%~19% 和 PB 5%~19% 或 Auer 小体
-
-
MDS 骨髓纤维化（MDS-f）BM 5%~19% 和 PB 2%~19%
-
-
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注：PB. 外周血；BM. 骨髓；cnLOH. 拷贝中性杂合性缺失。MDS-LB=MDS with low blasts；MDS-IB=MDS with increased blasts；MDS-h=hypoplastic MDS。

a. 检测到≥15% 的环状铁粒幼红细胞可以替代 SF3B1 突变。可接受相关术语：低原始细胞和环状铁粒幼红细胞的 MDS。

b. 根据定义≤25% 的骨髓细胞数（经年龄调整）。
表 2 儿童 MDS 的 WHO 2022 分型（WHO-HAEM5）12
分型
原始细胞
儿童 MDS 伴低原始细胞（cMDS-LB）
-增生减低
-非特定类型
BM<5% 且 PB<2%
儿童 MDS 伴原始细胞增多（cMDS-IB）BM 5%~19%；PB 2%~19%
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注：cMDS-LB=cMDS with low blasts；cMDS-IB=cMDS with increased blasts。

ICC 2022 分型

2022 国际共识分型（international consensus classification，ICC 2022）依据特定的细胞遗传学或核型异常、发育异常程度/是否伴有原始细胞增多14。ICC 将 MDS 分为 MDS-5q、MDS-SF3B1、MDS-TP53 和 MDS，NOS，将原始细胞增多Ⅰ型的 MDS 归类为 MDS-EB，而将原始细胞增多Ⅱ型的成人 MDS（即 2022 WHO 的 MDS-IB2）归类到 MDS/AML15。详见表 3。
与 WHO4R（第 4 版修订版）相比，ICC2022 中的明显改变包括：
将原始细胞占比 10%-19% 的 MDS 病例命名为“MDS/AML”；
将伴多打击（multi-hit）TP53 突变的 MDS 归为“伴 TP53 突变的髓系肿瘤”（而非其他 MDS 亚型）；
将细胞毒治疗后发生的 MDS 标注为“治疗相关”；
将儿童 MDS 视为不同疾病；
将伴种系基因致病性变异的 MDS 病例归入“儿童和/或种系突变相关疾病”。
表 3 MDS 的国际共识分类（ICC）2022 分型14
发育不良谱系细胞减少细胞增多a骨髓（BM）及外周血（PB）原始细胞细胞遗传学b突变
SF3B1 突变的 MDS（MDS-SF3B1）通常≥1c≥10BM<5%，PB<2%任何，除单独的 del（5q）、-7/del（7q）、3q26.2 异常或复杂核型SF3B1（≥10%VAF），无多重打击 TP53，或 RUNX1
del（5q）的 MDS［MDS-del（5q）］通常≥1c≥1允许血小板增多BM<5%，PB<2%ddel（5q），最多附加 1 个异常，除-7/del（7q）任何一个，除了多重打击 TP53
MDS，非特指型-无发育不良0≥10BM<5%，PB<2%d-7/del（7q）或复杂核型任何，除了多重打击的 TP53 或 SF3B1（≥10%VAF）
MDS，非特指型-伴单系发育不良1≥10BM<5%，PB<2%d任何，除符合 MDS-del（5q）的标准任何，除外符合多重打击的 TP53；MDS-SF3B1 的标准
MDS，非特指型-伴多系发育不良≥2≥10BM<5%，PB<2%d任何，除符合 MDS-del（5q）的标准任何，除外符合多重打击的 TP53；MDS-SF3B1 的标准
MDS 伴原始细胞增多（MDS-EB）通常≥1c≥10BM 5%~9%，PB 2%~9%d任何任何，除外符合多重打击的 TP53
MDS/AML通常≥1c≥10BM 10%~19% 或 PB 10%~19%e任何，除了符合 AML 定义f任何，除外 NPM1、bZIP、CEBPA 或 TP53
MDS 伴 TP53 突变
-
任何
-
0%~9% 的 BM 和 PB 原始细胞
-
多重打击的 TP53 突变g，或 TP53 突变（VAF>10%）
和复杂核型，通常伴 17p 缺失h
MDS/AML 伴 TP53 突变
-
任何
-
10%~19% 的 BM 和 PB 原始细胞
-
任何体细胞 TP53 突变（VAF>10%）
AML 伴 TP53 突变
-
不必须
-
20% 的 BM 或 PB 原始细胞，或符合纯红系白血病的标准
-
任何体细胞 TP53 突变（VAF>10%）
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注：a 细胞增多：持续白细胞计数≥13×109/L，单核细胞增多（≥0.5×109/L 和≥10%）或血小板计数≥450×109/L；MDS-del（5q）或任何有 inv（3）或 t（3；3）细胞遗传学异常的 MDS 病例允许血小板增多。

b BCR：：ABL1 重排或任何与髓系/ 淋巴样肿瘤伴嗜酸性粒细胞增多相关的重排和酪氨酸激酶基因融合可排除 MDS 的诊断，即使在细胞减少的情况下。

c 虽然发育不良典型地存在于这些实体中，但它不是必需的。

d 虽然 2% 的 PB 原始细胞 MDS 病例分类为 MDS-EB，但在两种不同的情况下存在 1% 的 PB 原始细胞也符合 MDS-EB 的条件。

e 对于儿童患者（<18 岁），MDS-EB 的原始细胞阈值在 BM 中为 5%~19%，在 PB 中为 2%~19%，而 MDS/AML 不适用。

f 定义 AML 的细胞遗传学列在 AML 部分，详细内容参考「成人急性髓系（非早幼粒细胞）白血病-细胞遗传学/分子遗传学检测」。

g 定义为两个不同的 TP53 突变（每个 VAF>10%）或一个 TP53 突变，①细胞遗传学上 17p 缺失；② VAF>50%；或③ 17pTP53 位点的拷贝中性杂合性缺失（LOH）。

h 如果 TP53 位点 LOH 信息不可用。
WHO 2022 与 ICC 2022 分型的比较：
表 4 MDS 的 WHO‑HAEM5 及 ICC 分类比较16
WHO-HAEMS12
2022 ICC14
MDS 伴明确遗传学异常
-MDS 伴低原始细胞和孤立的 del（5q）（MDS-5q）
-MDS 伴低原始细胞和 SF3B1 突变（MDS-SF3B1）a
-MDS 伴 TP53 双等位基因失活（MDS-biTP53）
意义未明的克隆性血细胞减少
MDS 伴 del（5q）[ MDS-del（5q）]
MDS 伴 SF3B1 突变（MDS-SF3B1）
MDS 伴 TP53 突变 [ 多重打击c或 TP53 突变 VAF>10% 或者复杂核型伴 17p 缺失d）（MDS-TP53）
MDS，由形态学定义
-MDS 伴低原始细胞（MDS-LB）
-MDS 伴原始细胞增多（MDS-IB）
-MDS-IB1
-MDS-IB2
-MDS 伴骨髓纤维化（MDS-f）
-MDS，低增生型（MDS-h）b
MDS，非特指型（MDS，NOS）
-无血细胞发育不良
-伴单系血细胞发育不良（MDS，NOS 伴 SLD）
-伴多系血细胞发育不良（MDS，NOS 伴 MLD）
MDS 伴原始细胞增多（MDS-EB）（骨髓原始细胞 5%~9%，外周血原始细胞 2%~9%）
无
MDS/AML（骨髓和成外周血原始细胞 10%~19%）
-MDS/AML 伴 TP53 突变
-MDS/AML 伴 MDS 相关遗传学异常
-MDS/AML 伴 MDS 相关基因异常
-MDS/AML，NOS
儿童 MDS（cMDS）
-儿童 MDS 伴低原始细胞（cMDS-LB）（包括低增生型和非特指型）
-儿童 MDS 伴高原始细胞型（cMDS-IB）
儿童难治性血细胞减少（RCC）
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注：WHO‑HAEM5 为 WHO 第 5 版分类，ICC 为国际共识分类，MDS 为骨髓增生异常综合征/肿瘤，VAF 为变异的等位基因频率，MDS/AML 为骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病，NOS 为非特指型，del（5q）为 5q 缺失；a 为检出≥15% 的环状铁粒幼细胞可替代 SF3B1 突变，MDS 伴低原细胞和环状铁粒幼细胞增多作为可接受的相关术语；b 为≤25% 骨髓增生度（根据年龄调整）；c 为 2 个明确的 TP53 突变（每个 VAF 均>10%）或单个 TP53 突变；d 为 TP53 位点杂合子 LOH 信息缺失。

FAB 分型

1982 年 FAB 协作组提出以形态学为基础的 MDS 分型，主要根据 MDS 患者外周血和骨髓细胞发育异常的特征，特别是原始细胞比例、环状铁粒幼红细胞比例、Auer 小体及外周血单核细胞数量，将 MDS 分为 5 个亚型31。详见表 5。
表 5 MDS 的 1982 年 FAB 分型17-18
FAB 类型骨髓原始细胞（%）外周血原始细胞（%）Auer 小体单核细胞绝对值>1 x 109/L骨髓环形铁粒幼红细胞>15%
RA
<5
<1
-
-
-
RARS
<5
<1
-
-
+
RAEB
5~20
<5
-
-
-/+
RAEB-t
21~30
或≥5
或+
-/+
-/+
CMML
5~20
<5
-
+
-/+
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注：RA：难治性贫血；RARS：难治性贫血伴有环状铁粒幼红细胞；RAEB：难治性贫血伴有原始细胞过多；RAEB-t：转化中 RAEB；CMML：慢性粒单细胞白血病。

WHO2016R 分型（WHO4R）

与早期分类方案相比，WHO4R 主要变化包括：
取消了“难治性贫血”、“难治性血细胞减少”，代以 MDS 伴各类血细胞发育异常或其他特征：单系或多系血细胞发育异常、环状铁幼粒红细胞、原始细胞增多、细胞遗传学改变如 del（5q）等；
修订了 MDS-RS 的诊断标准，如检测到 SF3B1 基因突变，只要环状铁幼粒红细胞≥5％则诊断为此型；
修订了 MDS 伴单纯 del（5q）的细胞遗传学标准，提出可伴有第二种细胞遗传学异常［除-7/del（7q）外］；
去除非红系细胞计算原始细胞比例的规则，仅按照原始细胞占有核细胞（all nucleated cells，ANC）的比例计算划入 AML 或 MDS；
强调了不能用流式细胞术 CD34+细胞比例取代骨髓和外周血涂片分类计数原始细胞比例用于 MDS 的分型诊断1。
表 6 MDS 的 WHO 2016R分型（WHO4R）19
疾病类型发育不良系列血细胞减少系列骨髓红系中 RS 比例外周血（PB）及骨髓（BM）原始细胞比例细胞遗传学
MDS 伴单系血细胞发育异常（MDS-SLD）1 系1~2 系<15% 或<5%*BM<5%，PB<1%，无 Auer 小体除外满足 MDS 伴有单纯 5q-分型标准的任何细胞遗传学异常
MDS 伴多系血细胞发育异常（MDS-MLD）2 或 3 系1~3 系<15% 或<5%*BM<5%，PB<1%，无 Auer 小体除外满足 MDS 伴有单纯 5q-分型标准的任何细胞遗传学异常
MDS 伴环状铁粒幼红细胞（MDS-RS）
MDS-RS-SLD1 系1~2 系≥15% 或≥5%*BM<5%，PB<1%，无 Auer 小体除外满足 MDS 伴有单纯 5q-分型标准的任何细胞遗传学异常
MDS-RS-MLD2 或 3 系1~3 系≥15% 或≥5%*BM<5%，PB<1%，无 Auer 小体除外满足 MDS 伴有单纯 5q-分型标准的任何细胞遗传学异常
MDS 伴有单纯 del（5q）1~3 系1~2 系任何比例BM<5%，PB<1%，无 Auer 小体del（5q）±1 项其他染色体异常 [ 除外-7 及 del（7q）]
MDS 伴原始细胞增多（MDS-EB）
MDS-EB-10~3 系1~3 系任何比例
BM 5%~9% 或 PB 2%~4%
无 Auer 小体
任何核型
MDS-EB-20~3 系1~3 系任何比例BM 10%~19% 或 PB 5%~19%，或有 Auer 小体任何核型
MDS，不能分类型（MDS-U）
外周血 1% 原始细胞1~3 系1~3 系任何比例BM<5%，PB=1%#，无 Auer 小体任何核型
单系病态造血及全血细胞减少1 系3 系任何比例BM<5%，PB<1%，无 Auer 小体任何核型
基于典型细胞遗传学异常01~3 系<15%**BM<5%，PB<1%，无 Auer 小体MDS 相关的核型异常
RCC1~3 系1~3 系无BM<5%，PB<2%任意细胞遗传学
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注：RS：环状铁粒幼红细胞，RCC：儿童难治性血细胞减少症。外周血细胞减少定义为血红蛋白<100 g/L、血小板计数<100×109/L、中性粒细胞绝对计数<1.8×109/L，极少情况下 MDS 可见这些水平以上的轻度贫血或血小板减少；外周血单核细胞必须＜1×109/L。*：如果存在 SF3B1 突变；#：外周血=1％的原始细胞必须有两次不同时间检查的记录；**：若环状铁粒幼红细胞≥15％的病例有明显红系发育异常，则归类为 MDS-RS-SLD。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①病史：三系血细胞减少、放化疗史、家族史、输血史等。②症状：较低的血细胞计数，如红细胞减少（贫血表现）、白细胞减少（反复感染/发热/口腔溃疡等）、血小板减少（易瘀伤/出血）；关节痛、肝脾肿大（少见）。2、辅助检查：①实验室检查：包括血细胞检查、贫血相关检查、TSH、LDH、铜缺乏评估、感染筛查等。②影像学检查：需要慢性红细胞输注者，应定期检测 T2*WI 磁共振成像（MRI
  • 诊断
    临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
  • 鉴别诊断
    同类疾病的相似点和鉴别点
  • 治疗
    治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
  • 其他
    控制目标 | 预后 | 预防等

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排序不分先后

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