单纯疱疹病毒性脑炎

单纯疱疹病毒性脑炎（herpes simplex encephalitis，HSE）是一种急性或亚急性中枢神经系统感染性疾病，与局灶性或全脑功能障碍相关，由单纯疱疹病毒 1 型（Herpes simplex virus-1，HSV-1）或单纯疱疹病毒 2 型（Herpes simplex virus-2，HSV-2）引起。

1、病原学

（1）疱疹病毒是大型双链 DNA （脱氧核糖核酸 ，Deoxyribonucleic acid）病毒，人类可感染八种不同类型的疱疹病毒（人类疱疹病毒 （human herpes virus，HHV））。分别为HSV-1、HSV-2 、水痘带状疱疹病毒（varicella-zostervirus，VZV，HHV-3）、EB 病毒（Epstein–Barr virus，EBV，HHV-4）、巨细胞病毒（Cytomegalovirus，CMV，HHV-5）、人类疱疹病毒 6 型（Human herpesvirus 6，HHV-6）、人类疱疹病毒 7 型（Human herpesvirus 7，HHV-7）和【人类疱疹病毒 8 型（Human herpesvirus 8，HHV-8）。已知除 HSV-8 外，其余所有人类疱疹病毒都会引起脑炎。

（2）绝大多数疱疹性脑炎是由单纯疱疹病毒引起的，其中绝大多数是由 HSV-1 引起的，而 HSV-2 仅占不到 10%¹。HSV-1 被认为是导致致命性脑炎的最常见原因。

（3）新生儿疱疹性脑炎可能由 HSV-1 或 HSV-2 引起，但后者更为常见。

（4）度过新生儿期之后的几乎所有单纯疱疹病毒性脑炎都是由 HSV-1 引起的。

（5）HSV-2 还可引起免疫功能低下患者的脑炎。

2、感染途径

大脑会因外周感染部位的局部传播或可能存在的病毒血症而感染。据推测 HSV-1 从最初的外周感染部位进入大脑的途径大概有 3 种。

（1）第一种途径是从原发的口咽感染部位通过三叉神经或嗅觉神经到达大脑。

（2）第二种途径与第一种途径相同，只是有复发性感染史的外周部分潜伏病毒的再激活。

（3）第三种途径单纯是由于大脑中潜伏的原位 HSV-1 的再激活。

3、易感性

已观察到在下列情况中，宿主对疱疹感染的易感性增加：

（1）Toll 样受体-3（Toll-Like-Receptors-3，TLR-3）通路的分子信号传导缺陷。

（2）主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC） 1 类同种异型的改变。

（3）高亲和力受体/配体对杀伤细胞抑制性受体（killer inhibitory receptor，KIR）2 DL 2/人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）-C 1 的二形性^2。

（4）还发现服用某些免疫抑制药物（例如那他珠单抗）或抗炎药（例如肿瘤坏死因子-α抑制剂）的人对 HSV-1 脑炎的易感性增加。

4、感染状态

（1）在成人中，病毒因素以及宿主的免疫反应决定了病毒毒力及其侵袭性。

1）原发性感染后，病毒会在宿主体内潜伏，并在再激活之前保持休眠状态³。已知的病毒维持潜伏性感染的复杂机制包括，抑制病毒裂解期基因以及通过改变先天性和适应性免疫反应来消除或逃避宿主细胞防御机制^4-5。

a.HSV-1 引起的原发感染表现为口腔病变（发热性水疱），其可能会随着频率、严重程度和持续时间的长短而缓解和复发。

b.HSV-2 感染通常会导致生殖器病变，这些病变会在原发性感染后约一或两周内发生。

2）随着宿主免疫力的缓慢提高，复发的严重程度会随着时间的推移而减弱。

（2）新生儿和免疫功能低下患者中，可出现病毒血症。

1）新生儿原发性感染几乎总是在分娩期间或分娩后的围产期暴露时获得，新生儿脑炎可能是由于原发感染或由于病毒血症和多系统受累引起的继发感染。

2）大多数儿童的原发性感染会导致脑炎。

1、HSV-1 是全球范围内威胁生命的散发性脑炎的最常见病因，呈散发性并且没有任何季节性变化。

2、全世界大约 60%～90%的老年人 HSV-1 的血清学反应呈阳性⁶。2005 年至 2010 年在美国对 14 至 49 岁人群进行的一项调查发现，HSV-1 和 HSV-2 的血清学阳性率分别约为 54%和 16%。

3、全球单纯疱疹病毒性脑炎的年发病率约为每 100 万人中 2 至 4 人⁷。

（1）在美国，每年 20000 名病毒性脑炎患者中，HSV-1 脑炎占 10%至 20%。瑞典和美国的研究表明^7-8，HSV-1 脑炎在这两个国家内发病率类似。

（2）一项基于多中心人群的研究将单纯疱疹病毒确定为英国感染性脑炎的最常见原因⁹。

（3）HSV 也是澳大利亚住院脑炎患者中最常见的病原体¹⁰。

4、虽然所有年龄组都受到影响，但儿童和老年人的发病率最高且最严重。几乎 1/3 的病例发生在儿童和青少年中，1/2 的患者年龄在 50 岁以上¹¹。

5、发病率在性别中无明显差异⁹。

1、病毒毒力和侵袭性取决于病毒和宿主免疫因素。

2、神经元被破坏的确切机制尚不清楚，可能是由于病毒引起的直接损伤或免疫介导的神经元细胞损伤。

3、HSV-1 可以诱导影响程序性细胞死亡相关的细胞凋亡。

4、脑活检特征是眶额或边缘标本中的出血性脑炎，也可以看到细胞核内嗜酸性包涵体。还有关于局灶性血管中心性糖皮质激素反应性肉芽肿的病理学报告¹²。尽管免疫缺陷人群中单纯疱疹脑炎的死亡率和致残率明显升高，但是没有证据表明其发生率显著增加，在这些患者中经常观察到更多的弥漫性病灶，主要是颞叶外区域¹³，尸检组织病理学检查结果中描述了一种非炎症性的“假性缺血”模式¹⁴。