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获得性血小板功能障碍

文献评审 2022-01-01·最新修订 2022-09-13

丛佳审核专家
血液科首都医科大学附属北京同仁医院

基础知识

病因总述

药物仍然是获得性血小板功能障碍性疾病最常见的原因。各种天然或人工合成物质都可能影响血小板的功能。它们的抗血小板作用既可以是治疗作用（例如用于预防血栓栓塞的COX1或P2Y12抑制剂），也可能是副作用。对于后者来说，药物是由于干扰了血小板信号通路（例如治疗癌症的酪氨酸激酶抑制剂）或止血机制中关键的血小板配体（例如用于治疗TTP的VWF抑制剂）而产生了抗血小板作用。一些食品、膳食添加剂和酒精也会抑制血小板功能，但其机制尚不清楚。下列分别列出了引起血小板功能障碍的因素。

易引起血小板减少的抗血小板药物

临床应用的抗血小板药物主要通过抑制血小板的激活和聚集发挥作用（表 1）。

表 1 目前用于预防动脉血栓栓塞的抗血小板药物

靶点	药物名称
COX1	乙酰水杨酸，吲哚布芬
P2Y₁₂、ADP 受体	氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、坎格雷洛
αIIbβ3 (GPIIbIIIa)	阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班
PAR1，凝血酶受体	沃拉帕沙
磷酸二酯酶	西洛他唑、双嘧达莫

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PAR1：蛋白酶活化受体1

1、最常用的抗血小板药物是阿司匹林（乙酰水杨酸）。它通过抑制环氧化酶1（cyclooxygenase 1,COX1）来减少血栓素A2（thromboxane A2,TXA2）的生成，而后者是血小板活化的重要介质分子。

2、P2Y12抑制剂（如氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、坎格雷洛）可抑制ADP诱导的血小板聚集，其具有不同的药理作用和药代动力学¹。

3、整合素αIIbβ3（也称为GPIIb/IIIa）的拮抗剂（阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班）通过抑制纤维蛋白原与整合素的结合来阻断血小板聚集。

4、主要凝血酶受体PAR-1的抑制剂（沃拉帕沙）也被批准用于临床^2-3。

5、磷酸二酯酶抑制剂（如西洛他唑和双嘧达莫）可通过增加血小板cAMP水平来抑制血小板功能⁴。

这些抗血小板药物都可能增加出血风险，尤其是多种药物联用或患者具有其他出血风险因素时（例如与抗凝药物联用、血小板减少、凝血功能障碍和遗传性或获得性血小板疾病）。预防血小板介导的心血管意外的替代疗法正在开发中，例如通过GPIb-VWF和GPVI-胶原轴靶向调节血小板黏附，这可能在预防血栓栓塞的同时，降低出血的风险^5-6。

6、非甾体类抗炎药（Non-steroidal anti-inﬂammatory drugs,NSAIDs）：NSAIDs是一类应用广泛的止痛消炎药，其通过抑制环氧化酶COX1和/或COX2减少前列腺素的产生。非阿司匹林类NSAIDs可导致消化性溃疡和胃肠道出血⁷。

7、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）：

（1）与上述具有直接抗血小板作用的药物不同，SSRIs类药物的主要作用为调节神经细胞的5-羟色胺通路，但其也会影响血小板颗粒对5-羟色胺的摄取。

（2）SSRIs被广泛用于抑郁状态的治疗，尚不清楚其是否会增加出血风险。已有临床报道个别服用SSRIs的患者出现了胃肠道出血^8-9，且其颅内出血的风险增加，尽管不同研究给出了的结论不尽相同^10-11。离体和体外研究已经从机制层面阐述了SSRIs对血小板的影响^12-15，所以对服药患者进行测试血小板功能测定时，应考虑这些影响。

新疗法的抗血小板作用

1、激酶抑制剂引起的血小板功能缺陷

（1）在过去十年中，靶向治疗已成为多种癌症的有效治疗方法，包括靶向癌细胞受体的单克隆抗体，以及靶向细胞内蛋白和膜受体的小分子。这些分子通过阻断癌细胞中重要的信号通路来抑制其增殖、代谢和存活^16-17。然而，由于这些靶点同样可在正常细胞上表达，癌症治疗可能会产生各种副作用。

（2）最近的研究表明，血小板信号通路便是激酶抑制剂的一个意料之外的靶点，可导致临床上严重的出血。有综述总结了靶向治疗的抗血小板作用^18-19，其中治疗B细胞恶性肿瘤的Btk便是一个典型的例子。一半以上使用一线药物伊布替尼的患者可能出现出血（大多为轻度出血，严重出血率4%-8%²⁰），这是由于它抑制了其下游GPVI、GPIb和整合素αIIbβ3等关键血小板信号通路^21-23。基于LTA的研究已经证明伊布替尼可抑制胶原蛋白及CRP介导的血小板聚集^22-23、流动条件下血小板在VWF上的黏附²³、血小板在纤维蛋白原上的扩散和血块凝缩²¹。

（3）除了抑制Btk外，伊布替尼还会影响其他血小板激酶（尤其是Tec和Src家族激酶（SFKs）²⁴），这种靶点的低选择性可能是导致血小板功能障碍的主要原因。由于伊布替尼经常由于出现副作用（尤其是出血和心房颤动）而无法继续治疗²⁵，研究者正在研发更安全的新一代Btk抑制剂²⁶。

（4）第二代Btk抑制剂阿可替尼（Acalabrutinib）可抑制Btk和Tec，同时可保持SFK的体外活性，不影响流动条件下在胶原蛋白上形成正常稳定的血栓²⁷。最近的一项研究证实了阿可替尼具有更高的选择性，阿可替尼在胶原刺激后能有效抑制Btk和PLCγ2磷酸化，但即使在高于常规治疗浓度的情况下，也不会像伊布替尼那样对SFK产生影响²⁸。Nicolson等人的研究表明，伊布替尼与阿可替尼相比，其对于SFK的脱靶效应及其药效动力学是其更易引起大出血的原因²⁹。临床上，对于在服用抗凝或抗血小板药物^30-31的同时需要急诊外科手术的患者，Btk抑制剂诱导的血小板功能障碍是一个棘手的问题。

2、卡普拉珠单抗（Caplacizumab）

血小板GPIbα与VWF的剪切力依赖性结合是血小板黏附的关键途径，但尚未有常规抗血小板药物靶向该通路。

（1）最近，纳米抗体卡普拉珠单抗作为一种抗栓药物在欧洲获批，用于治疗获得性血栓性血小板减少性紫癜（acquired thrombotic thrombocytopenic purpura，aTTP），这是一种由异常血小板-VWF相互作用引起的微血管闭塞疾病^32-33。卡普拉珠单抗通过与VWF A1结构域的高亲和力结合来阻断血小板GPIbα与VWF的相互作用，进而抑制血小板血栓的生成³⁴。

（2）出血（牙龈出血、鼻衄、瘀伤和血尿）是卡普拉珠单抗最常见的副作用之一，发生率超过5%^32,35。卡普拉珠单抗引起的止凝血障碍不是由于血小板本身功能异常，而是由于其抑制了血小板与关键配体的结合；阻断血小板与vWF的结合后，它会导致血小板功能障碍的典型出血表现。

饮食习惯、膳食添加剂和酒精

1、饮食因素

（1）许多食物对血小板功能有抑制作用，所以在诊治血小板功能障碍时，医师应充分了解患者平日的饮食和膳食添加剂。这种影响通常不大，但个体差异性强。

（2）有学者总结了天然物质及食品中提取的生物活性分子的抗血小板作用 ^36-39 。其中大多数食物的抗血小板作用仍存在争议或需要进一步研究（表 2）。研究较多的物质包括大蒜及应用最广泛的膳食添加剂omega 3-多不饱和脂肪酸（omega 3-PUFA），前者在体外和体内与获得性血小板功能障碍相关，而后者的抗血小板作用仍存在争议（表 3）。

表 3 对血小板功能有影响的天然物质示例

名称	生物活性物质	对血小板的影响	文献
大蒜（Allium sativum）	阿霍烯（Ajoene,大蒜素衍生物）及多硫化物	-抑制血小板聚集 -抑制TXA2生成 -抑制颗粒释放 -减少血小板膜上整合素表达量，从而抑制纤维蛋白原和VWF与整合素αIIbβ3的结合	[49–52]
Omega-3-PUFAs	EPA和DHA(鱼油）ALA（植物油和坚果）	-作用于COX1及12-LOX，从而抑制血小板聚集和TXA2释放 -诱导内皮细胞合成NO，介导抗血小板作用 -富含DHA/EPA的饮食可减少激光诱导小鼠提睾肌损伤后血栓形成时的血小板积聚，并可减慢FeCl3诱导的颈动脉闭塞、	[53–56]

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ALA：α-亚麻酸；12-LOX：12-脂加氧酶；NO：一氧化氮

2、研究表明饮酒也可影响血小板功能。

（1）乙醇可抑制胶原蛋白、凝血酶和ADP诱导的血小板聚集，以及颗粒分泌和TXA2生成^40-41。近期一项研究探究了乙醇在体外剪切力下对血栓形成的影响，证明了乙醇在口服可达到的浓度下即可产生抑制作用⁴²。

（2）急性酒精中毒还会在体外诱导血小板凋亡，并通过抑制血小板功能、降低血小板计数抑制体内止血功能⁴³。虽然上述饮食成分对血小板功能的影响似乎不大且存在争议，但当患者同时服用其他抗血小板药物或伴有其他疾病时可能会增大影响，如下所列。

影响血小板功能的身体状况

表 4总结了导致获得性血小板功能障碍的身体状况或疾病。包括影响巨核细胞生成的血液系统疾病（骨髓增生性肿瘤（myeloproliferative neoplasms,MPN））和骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes,MDS））、存在干扰血小板受体结合的蛋白质（副蛋白血症、获得性抗血小板抗体）、器官功能障碍（肝肾功能衰竭）以及在体内（由于外伤、瓣膜性心脏病、左心室辅助装置（left ventricular assist devices,LVAD））或体外体外循环（cardiopulmonary bypass,CPB）或体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation,ECMO）期间）发生的血小板病理性激活后血小板功能降低。

表 4 导致获得性血小板功能障碍的身体状况或疾病

身体状况	血小板功能障碍的可能机制
血液系统疾病
骨髓增生性肿瘤	巨核细胞功能改变⁴⁴
骨髓增生异常综合征	血小板生成异常⁴⁵
副蛋白血症（多发性骨髓瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、MGUS）	副蛋白与血小板受体的非特异性结合⁴⁶
戈谢病	血小板黏附和聚集障碍⁴⁷
非血液系统疾病
肾功能衰竭	多因素：氧化应激、炎症、低血细胞比容、内皮细胞异常、一氧化氮增加、毒性代谢产物⁴⁸
肝脏疾病	未知
心脏瓣膜病	剪切力引起的血小板活化，随后反应性降低⁴⁹
创伤	内源性激动剂激活血小板，随后反应性降低⁵⁰
DIC	血小板活化增加，血小板聚集减少⁵¹
Ehlers-Danlos 综合征	血小板聚集和/或分泌障碍⁵²
嗜酸性粒细胞增多的获得性血小板功能障碍	暂时性贮存异常⁵³
免疫功能异常
自身抗体	针对血小板抗原的自身抗体⁵⁴
与人工材料表面接触
左心室辅助装置	接触装置表面和血流异常导致血小板激活，随后反应性降低⁵⁵
体外循环、ECMO	接触装置表面和剪切应力导致血小板激活，随后反应性降低⁵⁶

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DIC：弥散性血管内凝血； ECMO：体外膜肺氧合； ITP：免疫性血小板减少症； MGUS：意义不明的单克隆丙种球蛋白病。

血液系统疾病

（1）MPNs包括真性红细胞增多症和原发性血小板增多症，是一种以髓系细胞增殖为特征的克隆性血液病。MPN患者可存在不同程度的血小板功能障碍。

1）MPN患者血小板对一些激动剂的聚集率不足，血小板表面糖蛋白密度降低⁵⁷。这可能是由于MPN导致巨核细胞功能异常，从而引起血小板功能障碍⁵⁸。也有其他研究表明MPN患者血小板反应性增加^57,59，这可能是由TXA2合成上调导致的⁶⁰。

2）由于MPN患者本身伴有出血和血栓形成，因此很难量化血小板功能障碍在其中的作用。另外，出血通常是由多因素引起的，例如抗血小板、抗凝药物的使用，在某些情况下还可能与造成血小板增多症的获得性血管性血友病综合征（acquired von Willebrand syndrome,aVWS）相关。

（2）MDS造成的出血可能是由血小板数量或质量上的异常引起的。文献中报道的血小板数量异常在不同患者中差异很大，这种情况是正常的，因为MDS的特征是由异常骨髓克隆引起的造血功能低下和造血细胞发育不良，疾病本身异质性大。有研究证实，MDS患者的血小板对各种激动剂的聚集率低^61-63且“细胞凋亡”更高⁶²。

（3）副蛋白是由异常浆细胞和淋巴细胞克隆产生的免疫球蛋白，常见于意义不明的单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤和淋巴浆细胞淋巴瘤（也称为华氏巨球蛋白血症）。在一项研究中，30-55%的副蛋白血症患者光学比浊法血小板聚集率检测（light transmission aggregometry,LTA）结果异常，10%在临床上有出血症状⁶⁴。现认为该病引起的血小板功能障碍是由于副蛋白与血小板受体非特异性结合，从而阻止血小板受体参与血小板聚集⁴⁶。这一理论得到了一些研究结果的支持：例如血小板功能缺陷会随着化疗后副蛋白水平的降低而逐渐好转，同时在正常血浆中添加患者的副蛋白后，其在体外也会出现血小板功能障碍^64-65。

免疫功能异常

（1）抗血小板抗原的获得性自身抗体通常会影响血小板数量，造成免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia,ITP）。然而，也有研究表明不同的自身抗体靶点可能会造成血小板功能的异常⁶⁶。抗整合素αIIbβ3或其附近表位的抗体可以部分或完全阻断整合素αIIbβ3的功能，导致类似血小板无力症（Glanzmann's thrombasthenia,GT）的严重出血^44,67。这种获得性抗体介导的整合素αIIbβ3缺陷被也被为“获得性血小板无力症（acquired Glanzmann's thrombasthenia,aGT）”。

（2）先天性和获得性GT的LTA结果都会出现特征性异常，但aGT无ITGB3和/或ITGA2B突变，且存在抗αIIbβ3抗体，可以帮助我们加以鉴别⁶⁸。正如ITP一样，aGT可能是特发的，也可能与潜在的自身免疫或淋巴组织增生性疾病相关。

（3）极少数情况下，自身抗体可通过降低血小板表面GP受体表达而导致血小板功能障碍，使血小板对相应的激动剂无反应或反应减弱。由于产生抗GPVI抗体而导致血小板表面GPVI免疫耗竭的现象被称为“抗原脱落”⁶⁶。另有一些患者体内含有抗αIIbβ3抗体，导致αIIbβ3表达降低，进而引起aGT⁶⁸。

肾脏和肝脏疾病

（1）肝肾疾病与血小板功能障碍有关，但时至今日其机制尚不清楚。肾衰竭患者存在多种血小板缺陷，包括整合素αIIbβ3复合物介导的内皮下黏附减少、GPIB表达降低、对激动剂的敏感性降低、血小板颗粒含量减少、反应性TXA2生成减少以及血小板环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP））含量增加^69-71。

（2）有研究者认为尿毒症毒素是血小板功能障碍的致病基础，但该理论仍具有争议。有些研究支持该理论，例如将尿毒症患者血浆与正常人血液混合后，正常人血小板也可出现异常，且对尿毒症患者进行血液透析可改善其血小板功能；也有一些研究结果与该理论不符，例如患者出血时间与尿毒症毒素浓度之间没有明显相关性，血液透析对血小板聚集也没有影响^46,70,72。

（3）对于患有遗传性氮质血症且尿素水平高的患者，当其肾功能正常时，其止凝血功能、出血时间，以及PFA、LTA结果均没有明显异常⁷³。因此，肾功能衰竭患者的血小板功能障碍应该是多因素引起的，包括氧化应激、炎症、低血细胞比容、内皮细胞异常、一氧化氮含量增加和潜在的毒性代谢产物^54,70。

（4）肝病患者也会出现出血和血栓形成，前者主要是由其血小板减少、凝血功能障碍和纤溶亢进等多方面因素引起的⁷⁴。而肝脏疾病中血小板功能如何变化仍未有定论，一些研究表明其血小板功能降低^75-76，而另一些研究则显示其活性升高^48,77-78。一项针对慢性丙型病毒性肝炎患者血小板功能的研究通过Multiplate®检测发现，晚期纤维化患者与没有或轻度纤维化的患者以及健康对照相比，其血小板聚集率降低⁷⁶。在接受抗丙肝治疗并获得持续的效果后，丙肝患者血小板功能虽有所改善，但仍此存在异常。肝病患者的血小板功能障碍包括TXA2合成缺陷、储存减少及GPIb异常等⁶⁹。但我们仍然未阐明肝病患者血小板功能异常的确切机制。

创伤和心脏瓣膜病

（1）最近的研究表明，对于外伤引起的急性凝血异常，血小板功能障碍在其中也发挥了作用。LTA⁷⁹、Multiplate®⁸⁰和基于血栓弹力图的血小板功能分析⁸¹都证明，与健康对照相比，外伤患者的血小板聚集率降低；流式细胞术也证明了其ADP介导的P-选择素表达下降⁷⁹。这可能是由于创伤后内源性激动剂的释放（如ADP）导致血小板被过度激活，进而降低了其对随后激动剂的反应性⁷⁹。

（2）瓣膜性心脏病患者也可能存在相似的状况，跨瓣膜的高剪切力会激活血小板，导致随后血小板反应性降低。剪切诱导血小板聚集法和玻珠柱试验都证明瓣膜病患者血小板黏附减少⁸²，且其PFA-100检测结果异常⁸³，而在瓣膜置换手术后则可恢复⁸²。严重主动脉瓣狭窄所造成的出血可能会与抗血小板/抗凝药物的使用和aVWS相混淆。

弥散性血管内凝血

（1）弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation,DIC）的特征是全身性凝血系统激活，导致血小板和凝血因子消耗。患者可同时出现血栓形成和出血。DIC过程中血小板功能是增加还是减少仍没有定论，不同研究给出了不同的结论。

（2）包含22项研究的一篇系统综述表明，与没有DIC的患者相比，DIC患者的血小板活化程度更高，血小板聚集率更低，血小板黏附功能则尚无明确定论⁸⁴。血小板聚集率的降低出乎作者预料，并认为这可能与血小板数量减少相关。

与人工材料表面接触

（1）LVAD是一类植入于心力衰竭患者体内的电池供电机械泵。PFA-100、Multiplate®⁸⁵和LTA⁸⁶都表明植入LVAD的患者血小板功能降低。血小板与LVAD表面的接触以及其周围的血流异常可能会导致血小板异常活化，从而降低其之后的反应性⁸⁶。LVAD引起高剪切力造成的出血常常会与抗血小板/抗凝药物的使用和aVWS相混淆。

（2）血栓弹力图-血小板图证明了CPB及ECMO使用过程中会造成血小板功能障碍⁸⁷，流式细胞术也表明其P-选择素和GPIb表达降低^50,88。这可能由多种机制引起。首先，手术过程中使用的肝素会抑制凝血酶（一种体内重要的血小板激动剂），进而抑制凝血酶诱导的血小板活化⁸⁹。其次，血小板与人工材料表面的接触以及管路造成的剪切应力也可能导致血小板在体外活化，进而降低其随后的反应性⁹⁰。

有几种罕见病与血小板功能障碍有关。

（1）戈谢病（Gaucher disease，GD）是一种先天性代谢异常，导致葡糖脑苷脂在细胞溶酶体内积聚。一些GD患者会表现出异常的出血，而血小板功能障碍是其中一个原因。部分戈谢病患者血小板黏附和聚集率减少，补充相关的酶可能会使其得到改善^49,51,91。

（2）Ehlers-Danlos综合征是一组异质性结缔组织疾病。最近的一项研究表明其中大部分（90%）出现异常出血的患者都存在血小板聚集和/或分泌功能异常⁹²。且血小板功能障碍的严重程度与出血风险相关。

（3）Suvatte于1979年首次描述了获得性血小板功能障碍伴嗜酸性粒细胞增多症（acquired platelet dysfunction with eosinophilia,APDE）⁵⁵。这种鲜为人知的疾病特点包括广泛的自发性瘀斑及血小板计数正常、血小板功能障碍和嗜酸性粒细胞增多⁹³。大多数患者的临床表现会在12个月内自行消退。它主要见于东南亚国家的儿童，主要是泰国。APDE患者存在一过性的血小板贮存池缺陷，最常表现为胶原蛋白诱导的血小板异常聚集⁹⁴。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①病史：注意轻微创伤后新发或大量瘀斑，反复鼻衄、月经过多等黏膜出血；手术、拔牙后出血延长提示血小板功能障碍。②体征：皮肤黏膜出血（尤其瘀点分布），排查脾大、淋巴结肿大等血液系统异常体征。深部组织或关节出血更倾向获得性凝血功能障碍。2、辅助检查：①初步实验室检查：全血细胞计数+血涂片排除血小板减少；PT、APTT、纤维蛋白原评估凝血功能；VWF抗原及功能检测排除获得性血管性血

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2022-01-01

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