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巴特综合征

Bartter syndrome

文献评审 2024-02-01·最新修订 2025-01-03

徐德宇审核专家
肾脏内科苏州大学附属第一医院
罗逊审核专家
肾脏内科湖南省人民医院

基础知识

定义

巴特综合征（Bartter syndrome，BS），又称为先天性低钾血症、肾小管碱中毒症、继发性醛固酮增多症等，是一种罕见的遗传性失盐性肾小管疾病，由编码或调控肾小管髓袢升支粗段和远曲小管的相关转运蛋白基因变异所致，主要表现为盐重吸收障碍，其临床特点主要为继发性醛固酮增多症伴低血钾、低氯性代谢性碱中毒、血压正常或偏低¹。

分型

根据发病时间

根据发病时间可分为产前型（antenatal BS，aBS）、新生儿型（neonatal BS，nBS）和经典型（classical BS，cBS）。

根据突变基因

根据不同突变基因可分为 5 型：

1、BS 1 型（BS1）

为 15q15～21 号染色体上 SLC12A1 基因突变；

2、BS 2 型（BS2）

为 11q24 号染色体上 KCNJ1 基因突变；

3、BS 3 型（BS3）

为 1p36 号染色体上 CLCNKB 基因突变，多数表现为经典 Bartter 综合征，临床上最多见^2-4；

4、BS 4 型（BS4a，BS4b）

BS4a 为 1P31 号染色体上 BSND 基因突变，BS4b 为 1p36 号染色体上 CLCNKA 和 CLCNKB 基因同时变异；

5、BS 5 型（BS5）

为 3q13.3～q21 号染色体上 CASR 基因突变⁵。

病因及发病机制

发病机制目前尚不明确，Brambilla 等⁶认为其与髓袢升支粗段相关转运蛋白的基因缺失有关。

基因突变

1、迄今为止，已确定了 5 种不同的致病基因（表 1；图 1），这些基因编码的蛋白直接参与髓袢升支粗段盐的重吸收（BS1-4）或调节其编码蛋白的表达（BS5）。BS 相关基因在肾小管各段上的分布及对应的 BS 亚型见图 1，1-4 型 BS 的遗传方式为常染色体隐性遗传^7-11，5 型 BS 文献多报道为 X 连锁隐性遗传¹²。

2、截至 2022 年 6 月 30 日，人类基因变异数据库录入的 SLC12A1、KCNJ1、CLCNKB、CLCNKA、BSND、MAGED2 基因变异分别为 117、74、198、9、30 和 10 个。在 Bartter 综合征患者中发现 CLCNKB 基因突变 50 多种，分布在选择性过滤器、Barttin 结合位点、二聚体结合位点、C 端区域等蛋白序列中，以全部 CLCNKB 基因缺失最为常见¹³。

3、不同分型 BS 的基因突变

(1) 在髓袢升支粗段，NaCl 被 NaK2Cl 协同转运蛋白 NKCC2 重吸收，在 1 型 BS 中，NKCC2 发生了突变。

(2) 在髓袢升支粗段，钾离子通过顶端钾通道 ROMK 再循环进入肾小管腔，在 2 型 BS 中，ROMK 发生了突变。

(3) 在远曲小管中，NaCl 通过 NaCl 协同转运蛋白 NCC 进入小管上皮细胞。在这两个肾小管节段中，氯离子均可通过渗透性氯离子通道 ClC-Ka 和 ClC-Kb 从基底侧离开肾小管上皮细胞。ClC-Kb 的分子缺陷导致了 3 型 BS。

(4) 辅助亚单位 barttin 蛋白的突变或氯离子通道 ClC-Ka 和 ClC-Kb 的联合缺陷导致了 4a 和 4b 型 BS。

(5) 一过性 5 型 BS 是由 MAGE-D2 突变引起的。MAGE-D2 通过保护 NKCC2 和 NCC 免受 HSP40 介导的细胞内降解来刺激转运，并通过 Gs-α 促进 NKCC2 和 NCC 的顶端靶向定位¹⁴，见图 1。

发病机制

1、所有类型 BS 中的主要分子缺陷均会导致髓袢升支粗段盐重吸收功能受损¹⁵。在 BS 中，髓袢升支粗段的盐重吸收功能受损有 2 个重要的附加后果，即：钙重吸收减少，伴高钙尿症和进行性肾髓质钙盐沉着症^16-17；和肾髓质渗透梯度降低或完全消失，引起等渗尿，即尿液稀释或浓缩能力受损¹⁸。大多数 3 型 BS 患者是个例外，由于其缺陷程度较轻，无高钙尿，因此保留了部分尿液浓缩能力。无论存在哪种基础性分子缺陷，该基因突变均会导致肾小管耗盐伴肾素-血管紧张素系统激活，从而导致低钾和低氯性代谢性碱中毒。

2、在致密斑水平上，管球反馈发生改变，即，在生理条件下，当容量收缩时，致密斑可感知到低氯离子浓度，激活环氧合酶（主要是 COX-2）产生大量前列腺素（主要是前列腺素 E2），进而刺激肾素分泌和醛固酮生成，以尝试恢复正常的血容量和肾小球灌注¹⁹。在 BS 中，因为存在基础分子缺陷，因而在致密斑中氯离子不会被重吸收，造成管球反馈的解耦联。因此，无论容量状态如何，细胞都会产生大量前列腺素 E2，从而引起肾素和醛固酮的过度合成。这是使用前列腺素合成抑制剂治疗 BS 患者的原理，前列腺素合成抑制剂通常会明显改善临床症状^20-22。

表 1 巴特综合征的分子遗传学

特征	BS1	BS2	BS3	BS4a	BS4b	BS5
OMIM 编号	601678	241200	607364	602522	613090	300971
基因	SLC12A1	KCNJ1	CLCNKB	BSND	CLCNKA+CLCNKB	MAGED2
染色体位点	15q21.1	11q24.3	1p36.13	1p32.3	1p36.13	Xp11.21
蛋白	NKCC2	ROMK	C1C-Kb	Barttin	C1C-Ka+C1C-Kb	MAGE-D2
遗传方式	AR	AR	AR	AR	DR	XLR
蛋白功能	重吸收钠离子、钾离子和氯离子	小管上皮细胞内的钾离子回流至小管腔内	负责基底膜侧氯离子的重吸收	是 ClC-Ka 和 ClC-Kb 氯离子通道的 β 亚单位	负责基底膜侧氯离子的重吸收	辅助 NKCC2 和 NCC 表达于细胞膜上

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OMIM（Online Mendelian Inheritance in Man），在线人类孟德尔遗传数据库；AR（autosomal recessive），常染色体隐性遗传；DR，双基因隐性遗传；XLR（X-linked recessive），X 连锁隐性遗传。NKCC2：钠钾氯协同转运蛋白 2；NCC：钠氯协同转运蛋白；ROMK：肾外髓钾通道；ClC-Kb：氯离子电压门控通道 Kb；Barttin：氯离子通道 β 亚单位；ClC-Ka+b：氯离子电压门控通道 Ka 和 Kb；MAGE-D2：黑色素瘤相关抗原 D2

诊断

诊断要点：1、临床表现：不同基因型的临床表现特征的总结见表 2。①产前起病：羊水过多，多见于 BS 4 型和 5 型，可导致大多数患儿早产。②新生儿期起病：表现为血容量不足、多尿、早产等表现，部分患儿有特殊面容。BS 2 型新生儿可能出现一过性酸中毒和高钾血症。BS 4a 型和 BS 4b 型患儿听力筛查可出现异常。③婴幼儿期起病：烦渴、多尿、生长迟缓为主要表现，部分伴肾钙质沉着或肾结石。④学龄期

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2024-02-01

1. Konrad M, Nijenhuis T, Bockenhauer D,et al. Diagnosis and management of Bartter syndrome: executive summary of the consensus and recommendations from the European Rare Kidney Disease Reference Network Working Group for Tubular Disorders. Kidney Int. 2021 Feb;99(2):324-335.

2. 刘永林，刘瑞，Bilal HaiderShamsi.CLCNKB基因突变致巴特综合征1例报告及文献复习[J].中国实用儿科杂志，2021,36(8):637-640.DOI:10.19538/j.ek2021080616.

3. FilippatosTD,RizosCV,TzavellaE,et al.Gitelman syndrome: an analysis of the underlying pathophysiologic mechanisms of acid-base and electrolyte abnormalities[J].Int Urol Nephrol,2018,50(1):91-96.DOI:10.1007/s11255-017-1653-4.

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付春莉（山东大学齐鲁医院）