婴幼儿血管瘤

遗传因素是比较确定的 IH 发病的危险因素。在血管瘤内皮细胞（hemangioma-derived endothelial cell，HemEC）中，编码血管内皮生长因子受体-1（vascular endothelial growth factor recptor-1，VEGFR-1）基因的转录受活化 T 细胞核因子的调控，而在 HemEC 中 VEGFR-1 表达降低，这一现象与编码肿瘤血管内皮标志物-8 和 VEGFR-2 的基因突变有关⁸。

1、研究证实，IH 发病存在家族聚集现象，即在 IH 患者所在家族中，往往聚集更多的患者，先证者的兄弟姊妹患病风险可高达正常人的 2 倍⁹。

2、反复孕早期阴道流血及流产史母亲的子女更易患 IH，同卵双胞胎与异卵双胞胎在发病率上无明显差异^10-11，说明遗传因素包含基因及环境因素等¹²。

3、有研究发现，VEGFR-1 在 IH 患者的血管瘤来源干细胞（hemangioma-derived stem cell，HemSC）中活性增加，在 HemSC 分化成 HemEC 及促进新生血管生成方面起到重要作用¹³。

早产儿及低出生体重儿 IH 发病率升高的可能机制为：早产或低出生体重儿常在孕早期就遭受了缺氧，促进缺氧诱导因子-1α 大量表达，从而上调 VEGF 表达；或调控 mTOR 信号通路，促进缺氧诱导因子-1α 表达，提高 HemEC 表达 VEGF 能力¹⁴。2 条信号通路均可诱导 HemSC 增殖分化为 HemEC，HemEC 大量增殖，促使 IH 发病^4,15。

1、早产儿的 IH 发病率显著高于足月儿¹⁶，且随着胎龄的减小，发病风险进一步增加。有研究报道，胎龄<32 周的早产儿 IH 发病率达 14.3%¹⁷。

2、Drolet 等¹⁸发现，早产是导致低出生体重最重要的原因，而低出生体重是 IH 发病最重要的独立危险因素，出生体重每减少 500 g，发病风险增加 40%。

3、Anderson 等¹⁶发现，早产或低出生体重儿更易患多灶性 IH，且早产儿低出生体重者发生 IH 更易并发溃疡¹⁷。

IH 尤其以非拉美裔白人发病率最高，黑人则发病率最低^18-19。目前国内尚缺乏大样本多地区的关于 IH 发病的流行病学调查。

1、多项针对 IH 发病危险因素的研究发现，IH 患儿中男女性别比例 1∶1.8~1∶3.0^18,20-21。

2、可能机制为女婴体内雌激素含量更高，血管瘤组织内也发现表达上调的雌激素受体。雌激素可促进内皮细胞增殖、迁移和存活¹⁴，为 IH 发病创造条件。

1、妊娠期使用黄体酮

妊娠期使用黄体酮是 IH 发病的独立危险因素。使用黄体酮可促进子宫平滑肌舒张从而抑制宫缩，为继续维持妊娠提供良好环境。孕期使用黄体酮能促进淋巴细胞生成孕酮诱导阻滞因子，进一步激活淋巴细胞合成白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10），降低辅助性 T 淋巴细胞 1 型细胞因子的水平，并在母胎界面抑制自然杀伤细胞活性，抑制免疫应答反应²²，从而可能帮助 HemSC 逃避免疫应答反应，为 IH 发病提供可能。

(1) Hunjan 等²³研究发现，妊娠期使用黄体酮，IH 的发病风险是未使用黄体酮的 2.35 倍；

(2) 庄寅等²⁴研究发现，母亲孕期使用黄体酮类药物，所生子女的 IH 发病风险是未使用黄体酮对照组的 12 倍，与 IH 发病呈强相关性。

2、妊娠期糖尿病

母亲患有妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）的婴儿发病风险约为正常人的 2 倍²³。胎盘功能受损是 GDM 胎儿并发症发生频率增加的主要原因之一²⁵。有学者报道，GDM 与胎盘异常及胎盘缺氧有关²⁵，例如胎盘缺血改变、绒毛不成熟及绒毛纤维素样坏死等^15,26，这些因素与胎儿慢性缺氧有关，通过激发缺氧应激反应，潜在促使 IH 发病。

3、子痫前期

(1) 多项研究表明，子痫前期与 IH 发病明显相关^19,21,23。一项多中心队列研究发现，母亲患有早发子痫前期，子女 IH 发病风险是正常人的 2.65 倍，而孕 34 周后发病的子痫前期则与 IH 发病没有明显关系²⁷。

(2) 子痫前期的基本病理生理变化是孕妇全身小血管痉挛和血管内皮损伤²⁸。主要是因为子宫螺旋动脉重铸不足，血管阻力增大，胎盘灌注减少，使胎盘功能下降，胎儿生长受限，易发生宫内窘迫²⁷。子痫前期的胎盘肾素-血管紧张素系统（renin-angiotesin system，RAS）活性升高，以胎盘功能障碍和氧化应激升高为特征²⁹。相对缺氧的环境以及 RAS 升高促使缺氧诱导因子-1α 释放，从而促使 VEGF 产生。

4、胎盘异常

IH 发病与胎盘异常有明显相关性，以子痫前期及胎盘早剥最常见^19,30。目前尚缺乏关于胎盘异常与 IH 发病之间联系的流行病学研究。Pittman 等³¹的研究未发现支持 IH 细胞来源于母体的证据。但是胎盘并不只属于母体，与胎儿也有一定关系，且血管瘤内皮细胞也表达与胎盘组织一致的人葡萄糖转运蛋白-1（glucose transporter-1，GLUT-1）及组织血型抗原 Lewis Y 等，因此胎盘组织是 IH 发病可能的细胞来源^21,26。胎盘是否为 IH 发病细胞来源目前有较大争议，已有研究发现，血管瘤来源干细胞（hemagioma stem cell，HemSC）可能是 IH 的细胞来源³²。HemSC 表达 CD133³³，可分化成内皮细胞、脂肪细胞及周细胞³⁴，从而为 IH 发病提供可能，具体机制有赖于进一步研究。

5、高龄产妇

王琳等³⁵研究发现，当孕妇年龄>30 岁时，其子女患 IH 风险已显著增加，可达正常儿童的 2.69 倍。而妊娠年龄越大，孕期越易患有妊娠并发症及合并症，其程度也更加严重¹²，自发流产的风险显著增加³⁰，这些因素都使子女患 IH 的风险进一步增加；但也有研究发现，高龄产妇不是 IH 发病的危险因素³⁶。

6、多胎妊娠

多胎妊娠是 IH 发病的相关因素而不是独立危险因素³⁷，多胎妊娠常需借助辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART），而 ART 本身也会增加胎盘早剥、前置胎盘及早产等风险。同时，由于多方面的原因，ART 在高龄产妇中更常见，且高龄产妇更易发生妊娠并发症及胎盘异常³⁸，而多胎妊娠的胎儿更易出现早产及低出生体重¹⁸。

1、辅助生殖技术

ART 并不是 IH 发病的独立危险因素²³，ART 将多个危险因素相连²⁰，使得其与 IH 发病显著相关。

2、绒毛穿刺取样

(1) 王琳等³⁵开展的针对孕产妇及围产期 IH 发病危险因素的病例对照研究发现，母孕期经历 CVS 操作的婴儿 IH 发病风险是对照组的 2.75 倍。

(2) CVS 是对胎盘的有创操作，可能会导致胎盘绒毛膜间充质细胞循环到胎儿体内，通过胎儿循环的右向左分流，在胎儿的皮肤、肝脏等部位栓塞、停留，待胎儿娩出后循环血管抑制剂作用消失，栓塞的胎盘细胞开始增殖，从而发病⁴，具体机制尚待进一步研究。

3、父母文化水平

父母文化程度低是近年新发现的关于 IH 发病的危险因素，已有研究证实，母亲学历为初中及以下者，其子女患 IH 风险约为对照组的 1.81 倍³⁶。

内在的假说为一个或多个增殖相关的基因发生体细胞突变导致相关细胞异常增殖从而促进 IH 的形成。

1、2001 年发现 HemEC 表现出类似的 X 染色体失活的表型，这支持了增殖细胞来源于相同干/祖细胞的观点。

2、在 IH 组织中可分离出拥有多向分化潜能的 CD133⁺ 的 HemSC，将 HemSC 注射到裸鼠皮下可导致血管瘤样病变，也为这一观点提供了支持。

3、IH 发病也被发现可能与基因突变存在一定关联，也有报道在 IH 中检测到 VEGFR-2 的错义突变，而在邻近的正常组织中未发现相应突变。

与内在缺陷理论相反，外在缺陷理论提示肿瘤微环境造成了血管瘤生成。

1、1999 年发现覆盖增殖期 IH 的表皮增生及血管新生增加，然而在消退期 IH 的邻近组织中未观察到类似的现象，提示增殖期 IH 附近的表皮处可能存在促增殖及抑增殖信号的不平衡。

2、一系列信号通路参与了 IH 发病，如血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor/vascular endothelial growth factor receptor，VEGF/VEGFR），血管生成素（angiopoietin，ANGPT）/TIE2，缺口蛋白 Neurogenic locus notch homolog protein 以及胰岛素样生长因子 2（insulin-like growth factor2，IGF-2）等，其中较为关键的是血管内皮生长因子 A（vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）信号。

(1) 研究发现增殖期 IH 患儿血清 VEGF-A 水平显著高于消退期，而血管内皮生长因子受体 1（vascular endothelial growth factor receptor1，VEGFR-1）水平显著低于消退期。

(2) 发现 HemEC 低表达 VEGFR-1，从而使 VEGFR-2 及其下游通路激活促进细胞增殖和迁移，可能引起 HemEC 快增殖以及 IH 瘤体的迅速增大。

1、一种具有内在成分的外在假设—胎盘起源假说也被提出，发现了血管瘤内皮表达部分胎盘生物学标志物如葡萄糖易化扩散转运蛋白 1（facilitative glucose transporter1，GLUT-1）、Lewis Y antigen、merosin、Fcγ receptor Ⅱ 等。

2、通过基因芯片表达谱检测也证实 IH 和胎盘组织具有较高的相似性。

3、此外，前置胎盘可以增加血管瘤的发生率，这均提示胎盘与血管瘤形成的密切联系。

尽管是良性肿瘤，IH 瘤体的主要细胞成分 HemEC 的生长特点却与恶性肿瘤细胞存在相似之处。近年来 IH 发病被证实与 HemEC 代谢的异常存在一定关联，与糖代谢相关的细胞功能及信号通路可能参与 IH 发生发展过程。