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秋水仙碱中毒

文献评审 2023-05-23·最新修订 2023-05-23

武军元审核专家
急诊科北京朝阳医院

基础知识

定义

秋水仙碱急性中毒：是指一次性大剂量或多次摄入一定剂量秋水仙碱引起机体急性病理生理变化，多器官功能障碍等临床表现出现较早且急。

秋水仙碱介绍

秋水仙碱定义

秋水仙碱（colchicine，Col）是一种草酚酮类生物碱，1820 年从秋水仙的球茎中分离出来并命名，其临床应用极为广泛，是痛风性关节炎、地中海热、心包炎等疾病的治疗常用药物，衍生物也可用于抗癌药物的合成^1-3。

秋水仙碱的理化性质

秋水仙碱化学名称是 N-（5，6，7，9-四氢-1，2，3，10-四甲氧基-9-氧-苯并[α]庚间三烯并庚间三烯-7-基）乙酰胺，易溶于醇、苯、乙酸和氯仿，难溶于醚（表 1）。

表 1 秋水仙碱的理化性质

参数	秋水仙碱性质
化学名称	N-(5,6,7,9-四氢-1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-苯并[α]庚间三烯并庚间三烯-7-基)乙酰胺
化学式	C22H25NO6
相对分子质量	399.437
物理状态	淡黄色结晶粉末、无臭、遇光变深
溶解性	易溶于醇、苯、乙酸和氯仿，难溶于醚
蛋白结合率	10% ~ 34%
pH	5.9(0.5%水溶液)
稳定性	相对稳定，对光敏感，与强氧化剂不相容
表观分布容积	7~21 L/kg
毒性	小鼠口服LD₅₀: 25.53 mg/kg，大鼠静脉注射LD₅₀: 1.6 mg/kg

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秋水仙碱毒（药）代动力学

1、吸收与分布

（1）秋水仙碱片剂口服后经胃肠道迅速吸收，主要吸收部位是空肠和回肠。

（2）服药后 0.5 h～3 h 达血药浓度峰值，口服 2 mg 的血药峰值约为 2.2 ng/mL，生物利用度为 24％～88％，目前报道的表观分布容积为 7～21 L/kg^4-7。

（3）由于表观分布容积较大，秋水仙碱进入机体后迅速分布于各组织，在人体内白细胞、肾、肝、脾、肠道内浓度高，可通过血脑屏障进入脑组织，通过胎盘屏障进入胎儿，由于肠肝循环，进入肠道的秋水仙碱可再次吸收入血^2,7-10。

（4）治疗剂量无明确对应的浓度范围。

2、代谢与排泄

（1）秋水仙碱血浆蛋白结合率 10%～34%，清除半衰期平均为 4.4～16 h，中毒患者为 11～32 h，停药后药物排泄仍持续约 10 d^7,11。

（2）秋水仙碱主要经肝脏代谢，CYP3A4 代谢酶通过脱甲基化将秋水仙碱代谢为 2-O-Col、3-O-Col 和 10-O-Col 等参与代谢过程¹²。

（3）秋水仙碱大部分经过胆汁排泄，约 10%~20% 以原形经肾排泄，由 ABCB1 基因编码的 P-糖蛋白通过跨膜作用介导秋水仙碱进入血脑屏障、肠腔、胆道、近曲小管参与分布和排泄过程，当肝功能受损时，肾脏排泄增加，当肾功能受损时，半衰期延长^13-16。

（4）秋水仙碱口服吸收迅速，易导致中毒。

3、秋水仙碱的毒理机制

（1）秋水仙碱进入体内后选择性与有丝分裂细胞中微管蛋白亚单位结合，阻断有丝分裂纺锤体形成，有丝分裂受阻⁷。

（2）在细胞有丝分裂较强的组织如胃肠道、骨髓、毛囊更加显著。

（3）当秋水仙碱与肌细胞微管蛋白结合后，可造成对骨骼肌、心肌细胞直接毒性作用，与中性粒细胞微管蛋白结合，改变细胞膜结构，抑制细胞趋化、黏附和吞噬作用^17-20。

（4）动物研究显示，秋水仙碱能破坏肠道上皮绒毛结构，增加细胞凋亡，改变细胞通透性，破坏肠屏障功能，进一步导致脓毒症发生²¹。

危险因素

1、秋水仙碱的治疗窗窄，老年人及肾功能不全者更易蓄积导致中毒。

2、导致秋水仙碱中毒的其他高危因素见表 2。

表 2 秋水仙碱中毒高危因素（POCP）

项目

人群(population)

老年人、长期用药、有精神或心理问题人群

器官功能障碍(organ dysfunction)

肝肾功能不全

药物相互作用

CYP3A4 抑制剂
葡萄柚汁、西咪替丁、胺碘酮、维拉帕米、环丙沙星、克拉霉素、异烟肼、伏立康唑、伊曲康唑、酮康唑、环孢素、伊马替尼等
P- 糖蛋白抑制剂
阿托伐他汀、辛伐他汀、地尔硫卓、维拉帕米、普罗帕酮、奎尼丁、氢化可的松、红霉素、伊曲康唑、酮康唑、环孢素、他克莫司等

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流行病学

1、近年秋水仙碱急性中毒的报道也呈上升趋势，且具有较高的致死致残率^22-23。

2、研究报道，秋水仙碱中毒的病死率在 10.0%~14.3%^24-25。

诊断

诊断要点：1、临床表现：急性中毒的临床过程可分为胃肠功能紊乱期、多器官功能障碍期和恢复期这三个阶段。主要临床表现见表 3。①胃肠功能紊乱期：首发症状，轻度表现为为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等；重症可致脱水、电解质紊乱、肠梗阻、血便等。②多器官功能障碍期（中毒后1周内）：心（心律失常、心衰、休克）、肾（少尿、无尿）、肝脏损伤（黄疸、肝衰竭）、呼吸（呼吸衰竭）等。③恢复期：可出现脱发、四肢肌肉、周围神经病

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2023-05-23

1. ImazioM, GaitaF. Colchicine for cardiovascular medicine[J]. Future Cardiol, 2016, 12(1): 9-16. DOI: 10.2217/fca.15.59.

2. GotoH, YanoS, ZhangHL, et al. Activity of a new vascular targeting agent, ZD6126, in pulmonary metastases by human lung adenocarcinoma in nude mice[J]. Cancer Res, 2002, 62(13): 3711-3715.

3. OzenS, DemirkayaE, ErerB, et al. EULAR recommendations for the management of familial mediterranean fever[J]. Ann Rheum Dis, 2016, 75(4): 644-651. DOI: 10.1136/annrheumdis-2015-208690.

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