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围产期GBS感染

文献评审 2022-07-27·最新修订 2022-08-05

张杨审核专家
产科北京大学人民医院

基础知识

定义

1、B族链球菌（Group B Streptococcus，GBS）学名称无乳链球菌（Streptococcus agalactiae），是一种兼性厌氧的革兰阳性球菌，寄居在人体下消化道及泌尿生殖道，主要通过阴道上行感染子宫和胎膜，产时垂直传播或胎儿生后水平传播引起新生儿肺炎、脓毒症和脑膜炎等严重感染甚至死亡，是新生儿感染的常见原因之一，也能引起产妇的多种疾病，如早产、胎膜早破和绒毛膜羊膜炎等^1-2。

2、新生儿GBS感染分为早发型、晚发型和极晚发型。

（1）早发型是新生儿出生后7天内发生，主要发生于产后12~48 h，目前较为公认的发病原因是母亲生殖道的GBS逆行性感染，或者分娩时胎儿经过GBS定植的产道发生感染。如果不使用抗生素，约1.1%新生儿会出现新生儿早发型GBS病（GBS early-onset disease，GBS-EOD）³。

（2）晚发型是新生儿出生后7～89 d内发生的GBS感染相关疾病，发生率为0.032%。约90％的GBS晚发感染由血清型Ⅲ型引起，由垂直传播、院内感染、家庭接触或其他因素所致。

（3）极晚发型是新生儿出生后≥90 d发生的GBS感染。

生物学特性

1、GBS结构

（1）GBS得名于Lancefield抗原结构分类中的B群，其中包含GBS细胞壁糖类C物质。

（2）GBS是条件致病菌，有荚膜，抗原含核蛋白抗原及C物质（特异性碳水化合物抗原）和S物质（特异性荚膜多糖抗原）⁴。荚膜多糖抗原中的荚膜结构、唾液酸、神经氨酸酶是其最具有杀伤力的毒力因子。荚膜多糖可协助致病菌躲避免疫机制，防治补体活化和吞噬细胞的捕捉，另外链球菌可通过细胞壁变异来逃避宿主发现。

（3）研究⁵指出GBS还可释放溶血素（hemolysin）和透明质酸酶（hyaluronidase），溶血素在细胞膜发挥作用，破坏细胞结构及功能侵染表皮内皮。宿主细胞的炎症载体可被GBS激活，其他毒素有马尿酸酶、核酸酶、蛋白酶等⁶。

2、GBS定植

（1）孕妇GBS定植指孕期在阴道、直肠或肛周取样培养呈GBS阳性⁷。GBS可定值孕妇胃肠道及生殖道及婴幼儿上呼吸道⁸，严重感染性疾病与孕产妇的GBS定植密切相关。

（2）对孕妇GBS定植，若不加以干预，50%会垂直传播至胎儿或新生儿，是导致新生儿GBS-EOD的重要原因，可造成新生儿肺部感染、败血症和新生儿脑膜炎等^7,9，并对神经系统造成严重危害，是引起婴幼儿死亡率增加的重要影响因素之一¹⁰。

（3）B族链球菌定植后感染新生儿，还导致孕产妇感染，引发胎膜早破、早产、羊膜腔感染、产褥感染及一系列炎症反应（菌尿、肾盂肾炎、产后子宫炎、骨髓炎和产后乳腺炎）¹¹。

3、血清型

根据荚膜多糖体不同，目前已鉴定出10种GBS血清型：Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ和Ⅸ型¹²。CPS抗原中含有S物质，无法确定血清型的或者不含有S物质的抗原称为不定型（NT型）¹³。

（1）血清学研究发现，在GBS早发型患者中，GBS以Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ型较为常见；在晚发型GBS疾病和脑膜炎患者中，Ⅲ型较为常见¹⁴。在新生儿GBS晚发感染中，约43％的母亲被确诊为GBS菌尿，其中90％被分离出血清型Ⅲ型¹⁵。

（2）不同国家GBS菌型谱也存在差异，美国和欧洲多见Ⅰa、Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ型血清型。

（3）基于全球16882例孕妇的系统评价发现，Ⅰ~Ⅴ型GBS较为常见，约占98%，其中Ⅲ型GBS致病性较强，占侵袭性GBS疾病的25%^16-17。有研究指出Ⅲ型毒力最强，是引起新生儿感染的首要因素，这也可能是中国地区虽然GBS定植率低，但是新生儿感染后恢复较差的重要原因^12,18-19。

4、基因型

（1）GBS基因型和血清型相关，多位点序列分型（MLST）可以对基因检测。Jones等²⁰发现B族链球菌婴幼儿出现侵入性感染的血清型主要为Ⅲ型，基因型为ST17，常见的基因型为ST1、17、19和23。

（2）通过高通量测序对GBS的基因序列分析发现，GBS可分为CC1、CC10、CC17、CC19、CC23、CC26六种致病株，其中CC17是新生儿GBS脑膜炎的主要致病株²¹。

（3）现已有根据基因型和抗原型研发的疫苗（Ⅰa、Ⅱ、Ⅲ型），能增强母亲IgG抗体，有效减少新生儿早期疾病。

发病机制

1、传播途径：GBS被认为是通过多种途径传播的，包括粪口传播、性传播和垂直传播，通过黏附、侵袭、胞吞转运上皮和内皮细胞而致病²²。

2、GBS感染机制极其复杂，一种毒力因子可在感染的不同阶段发挥作用，已发现的GBS主要致病因子包括荚膜多糖、溶血素、透明质酸酶、环磷酸腺苷因子、超氧化物歧化酶和丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶等²³。

（1）GBS的主要毒力因子是荚膜多糖，荚膜多糖可帮助细菌躲避宿主的免疫防御，阻止补体激活和巨噬细胞杀灭细菌，另外细菌通过荚膜的相变异来逃避宿主免疫。

（2）GBS可产生溶血素（hemolysin）和透明质酸酶（hyaluronidase），溶血素通过作用于细胞膜造成其结构和功能紊乱，导致细胞死亡。GBS溶血素不仅表现在溶血特性上，还表现在能侵染表皮和内皮细胞，并激活宿主细胞的炎症介质。

（3）透明质酸酶属于胞外酶，在感染过程中可通过破坏结缔组织间质中的透明质酸，分解结缔组织的蛋白多糖使细菌易在组织中穿过而协助病原菌扩散²⁴。

（4）GBS感染还可引起母体及胎盘中炎性因子释放，这些炎性因子可对新生儿各器官组织细胞产生损伤作用²⁵。

3、孕产妇感染

（1）妊娠期GBS感染的机制尚有较多影响因素，阴道和直肠的解剖关系相邻，使GBS从消化道进入生殖道，当致病菌进入阴道，突破保护屏障，包括分泌液和上皮层、酸性环境、免疫细胞及微生物群²⁶。当生殖道微生态环境不调，阴道内皮充血水肿，均可导致妊娠期GBS的感染。

（2）感染机制

1）GBS进入阴道后克服多重屏障定植于阴道，阴道“保护”屏障包括由黏液和上皮层形成的物理屏障、环境低pH值、抗菌肽、抗体、免疫细胞以及由乳酸菌主导的阴道微生物等。

2）GBS的胞外蛋白BsaB与宿主层黏连蛋白、纤维蛋白原相互作用导致细菌生物膜与宫颈阴道上皮黏附性增加，GBS的富丝氨酸蛋白家族（serine rich proteins，SSR）与上皮细胞结合增强黏附，GBS菌毛也通过黏附素与宿主细胞结合介导黏附，使GBS定植于阴道，GBS中含结合黏多糖结构的AlphaC蛋白介导其侵袭上皮细胞¹。

3）GBS感染生殖道后，可引起磷脂酶A、前列腺素及细胞因子（如肿瘤坏死因子、白细胞介素等）释放，经生殖道上行黏附和侵入绒毛膜及羊膜上皮细胞，导致绒毛膜羊膜炎、胎膜早破等，进而造成宫内感染。

4）GBS从阴道通过子宫颈穿透妊娠组织，一旦侵入羊膜腔或胎盘，可导致绒毛膜羊膜炎或胎盘炎症的发生，而胎盘胎膜炎症通常与早产、死产密切相关²⁷。

①细菌接触胎盘，引起胎盘的免疫反应是孕妇GBS感染中围产儿结局、羊膜腔微生物侵袭和胎儿损伤的重要决定因素。

②胎盘的羊膜上皮细胞、胎儿巨噬细胞、蜕膜巨噬细胞、蜕膜NK细胞及中性粒细胞等参与启动和维持炎症反应，由细菌感染引起的胎盘炎症很可能是与感染相关的早产的关键组成部分²⁸。

③细菌抑制胎盘免疫反应可能导致细菌侵入羊膜腔，羊水中细菌进入胎儿呼吸道导致新生儿肺炎，甚至经血途径播散至多器官导致新生儿脓毒症、脑膜炎等²⁹。

（3）胎膜早破

1）Kessous³⁰指出GBS感染是胎膜早破的重要影响因素。GBS作用于绒毛膜，2 h即可完成吸附，进一步侵袭绒毛膜，产生吞噬及各类酶解反应，减低胎膜张力，出现破裂³¹。

2）有研究报道116例GBS阳性的未足月胎膜早破（preterm premature rupture of membranes，PPROM）患者，其母儿的不良结局较无带菌者并未增加³²。

3）Maild M.M.Gahwag³³指出近三分之二的胎膜早破是自发的，危险因素包括母亲因素和新生儿因素，母亲因素有生活习惯，出血、羊水过多、产程进展。胎儿因素包含多胎、胎位异常等。

（4）早产

1）GBS生殖道感染是导致早产的重要因素，其分泌的细胞介质、磷脂酶A、前列腺素增强宫缩，导致早产⁸。

2）在所有微生物感染引起的早产中，大约10％是由GBS导致的³⁴。有研究指出，GBS感染的足孕龄儿死亡为2%~4%，GBS感染的早产儿死亡率20%，早产儿中孕周小于33周的死亡率高达30%¹⁷。

3）对于孕妇而言，孕期GBS定植的时间与早产发生危险性是否存在相关关系，目前仍难以得出结论，但羊膜炎及产后子宫内膜炎已明确与GBS定植相关。

4、新生儿感染

（1）妊娠期GBS定植于阴道内，在分娩过程中有上行感染或向新生儿传播GBS的风险。生产时经过GBS感染的产道或吸入污染的羊水，占新生儿B族链球菌定植的80%⁸，且新生儿生儿感染GBS不受是否剖宫产的影响。

（2）母体将GBS传递给新生儿后，可导致子代出现败血症和中枢神经系统感染，严重时甚至死亡，存活者可因炎症损伤导致神经系统后遗症³⁵。GBS是导致新生儿脓毒症和脑膜炎最常见的原因之一，甚至导致围产儿死亡。

危险因素

1、母亲生殖道GBS定植³⁶、胎龄＜37周、羊膜腔感染、破膜时间长、黑色人种、母亲低龄、极低出生体重儿^37-39以及孕妇体内低滴度的GBS特异性抗体、前一胎感染过GBS被认为是新生儿GBS感染的高危因素^40-41。

（1）若孕妇生殖道存在GBS定植，胎膜破裂时GBS可上行引起感染，或胎儿通过产道时定植到新生儿的皮肤或黏膜，50％的新生儿在分娩过程中发生GBS定植，其中1％～2％的新生儿会发展为侵袭性GBS感染⁴²。

（2）约50％的晚发型GBS感染患儿母亲孕期存在GBS定植，且患儿分离菌株血清型与母亲定植菌血清型一致，说明定植是晚发型GBS感染的危险因素之一。

（3）母体阴道－直肠GBS菌落计数高、GBS菌尿及既往有新生儿GBS-EOD史的孕产妇，其新生儿发生GBS-EOD的风险更高⁴³。

（4）有学者认为，母亲生殖道GBS定植并未增加新生儿GBS感染³²。

2、孕妇定植GBS的血清型也是新生儿感染GBS的影响因素。GBS的毒力与荚膜多糖抗原、脂磷壁酸、神经氨酸酶等有关，其中Ⅲ型含脂磷壁酸和神经氨酸酶最多、毒力最强，引起新生儿GBS感染的风险最大⁴⁴。

3、特殊人群，如多次怀孕、性生活频繁、体重指数过大和糖耐量试验不正常的妇女中，带菌率提高⁴⁵。

4、有研究表明，42％的GBS患儿母亲不存在任何危险因素³⁰。

流行病学

1、孕妇发病率

（1）国内：2000年至2018年发表的30篇中国研究共44716例孕妇的meta分析显示，中国孕妇GBS定植率为11.3%¹²。

（2）全球：

1）Gaurav Kwatra等⁴⁶对有关世界范围内孕妇GBS定植率221篇文章评估，其中73791名孕妇（包括37个国家的78项研究）符合纳入标准，结果示：直肠阴道B组链球菌的估计平均患病率为17.9%（与作者Russel¹⁶的研究基本一致，18%）非洲最高，其次是西方国家（美洲和欧洲），分别为22.4%、19.7%和19.0%。东南亚研究的估计平均患病率最低（11.1%）。

2）2017年的一项系统评价纳入了来自85个国家的390篇研究共纳入299924例孕妇，显示总体孕妇GBS定植率为18%（95%CI：17%~19%），其中南亚和东亚地区分别为12.5%（95%CI：10%~15%）和11%（95%CI：10%~12%）²。

3）一项基于队列研究和横断面研究的meta分析发现妊娠期GBS定植者和患有GBS菌尿者，早产的风险均明显增加[RR值（95%CI）分别为1.21（1.24~2.77）和1.98（1.45~2.69），P值均<0.05]³⁷。

2、新生儿发病率

（1）国内：

1）廖宗琳等⁴⁷研究指出GBS带菌母亲的婴幼儿儿超过1/2同样感染GBS，其中侵袭性感染的占1%~3%，患有侵袭的病例中死亡率约为5%。一旦发生，极有可能导致新生儿死亡。

2）一篇纳入了64篇中国研究的系统综述显示我国新生儿或婴儿侵袭性GBS病[包括GBS-EOD和晚发型GBS病（GBS late-onset disease，GBS-LOD）]发生率为0.55（95%CI：0.35~0.74）/1000活产儿，高于全球发生率（0.49/1000 活产儿）和亚洲发生率（0.42/1000 活产儿）^12,48，而亚洲发生率较低可能是由于亚洲GBS定植率较低。

3）中国新生儿侵袭性GBS病的病死率为5%（95%CI：3%~6%），低于全球水平的8.4%（95%CI：6.6%~10.2%），推测由于研究纳入的数据大部分来自中国三级医院，临床水平较高，抗生素使用更标准^12,48。

（2）国外：

1）新生儿早发型GBS感染约占新生儿GBS感染的80％，主要为母婴垂直传播，病死率4％～6％⁴¹。

2）20世纪90年代美国GBS-EOD发病率为1.8/1000活产儿，在广泛进行预防性抗生素治疗后，2015年发病率降至0.23/1000活产儿，下降了80%³⁸。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①孕妇感染后果：GBS定植可致膀胱炎、羊膜腔感染、肺炎、早产、产后子宫内膜炎、产后脓毒症及胎儿宫内死亡；②常见表现：有/无症状尿路感染、肾盂肾炎、菌血症等。2、辅助检查：①微生物学检测：GBS 直接培养是确诊 GBS 感染的金标准、取样过程易受杂菌影响，出现一定的假阴性和假阳性检测结果；增菌培养法、显色培养法。②免疫学检测——含乳胶凝集、胶体金法等，快速但敏感性差，菌量低或

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2022-07-27

1. Vornhagen J,Adams Waldorf KM,Rajagopal L.Perinatal Group B Streptococcal Infections:Virulence Factors,Immunity, and Prevention Strategies[J].Trends Microbiol,2017,25(11):919-931.

2. Bekker V, Bijlsma MW,van de Beek D,et al. Incidence of invasive group B streptococcal disease and pathogen genotype distribution in newborn babies in the Netherlands over 25 years:a nationwide surveillance study[J].Lancet Infect Dis,2014,14(11):1083-1089.

3. Creti R,Imperi M,Berardi A,et al.Neonatal group B streptococcus infections:rrevention strategies,clinical and microbiologic characteristics in 7 years of surveillance[J].Pediatr Infect Dis J,2017,36(3):256-262. DOI:10. 1097/INF.0000000000001414.

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