糖尿病心脏自主神经病变

1、对 DCAN 自然病程的研究提示，DCAN 随着病程、年龄、血糖控制不佳而不断进展⁴。其他已明确与糖尿病相关的 DCAN 临床相关因素或预测因素包括：视网膜病变、肾病、糖尿病多发性神经病变⁵，尤其是在 1 型糖尿病（type 1 diabetes，T1DM）中^6-7。良好的血糖管理可以明显改善 T1DM 患者糖尿病神经病变的预后^8-9。

2、越来越多的报道强调了多种心血管危险因素的影响，其中包括血压（blood pressure，BP）或高血压、吸烟⁶。

3、T2DM 患者低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯、体重、体重指数（body mass index，BMI）或肥胖⁶、腰围、T2DM 患者高胰岛素水平、心血管疾病，以及抗高血压药物的使用⁵。对 T2DM 的纵向研究证实，年龄、视网膜病变、肾病、糖化血红蛋白（hemoglobin A1C，HbA1c）、BMI 和甘油三酯¹⁰是 DCAN 的独立预测因素^5,10。

1、DCAN 与 T2DM 患者维生素 B12 水平低具有相关性¹¹，T1DM 和 T2DM 患者维生素 D 水平低^12-14或高都具有相关性¹⁴，还与 T2DM 患者胆红素水平低相关¹⁵。

2、血糖变异性与 DCAN（以及糖尿病前期发生的 DCAN）具有相关性，但目前证据有限，无法确定血糖变异性是独立于慢性 DCAN 的危险因素，还是疾病严重程度、原有并发症（包括自主神经功能障碍）、治疗依从性差的标志。

(1) 在不考虑 HbA1c 和平均血糖水平的情况下，并未发现血糖变异性对 5 年内 T1DM 患者的 DCAN 发展有任何影响^16-17，连续葡萄糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）技术测量的葡萄糖变异性严重程度与 DCAN 具有相关性^18-25。可能的机制是，急性血糖波动²⁰引起的氧化应激可能通过增加高级糖化终产物的形成和激活活化 B 细胞的核因子 K-轻链-增强子和蛋白激酶 C 通路来介导这种关联，最终导致血管内皮损伤加重。

(2) 相比于 T1DM 患者，DCAN 与血糖变异性的相关性在 T2DM 患者中似乎更显著，正如 DCAN 与视网膜病和肾病的相关性在 T2DM 患者中更显著一样。

1、持续高血糖增加蛋白糖基化，导致糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）的蓄积；研究显示 AGEs 中胶原组织的蓄积与糖尿病周围神经病变和自主神经功能受损的严重程度相关³⁰。这个过程通过 AGEs 识别其受体（receptor for advanced glycation end products，RAGE），激发慢性炎症反应，从而导致组织损伤。

2、高血糖导致甘油二酯合成增加，从而激活蛋白激酶 c（protein kinase C，PKC），另外 PKC 也可被氧化应激和 AGEs 激活，PKC 的激活导致血管通透性增加，一氧化氮（nitric oxide，NO）合成障碍，降低神经纤维血供³¹。

3、长期高血糖也增加多元醇通路的活性，山梨醇和果糖在神经组织中蓄积，从而导致神经损伤；同时肌醇摄取减少和 Na⁺/K⁺-ATP 酶被抑制导致神经纤维变性。

4、氧化型/还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase，NAD/NADH）改变也可直接损伤神经并减少其血流供应²⁹。

1、氧化应激在糖尿病神经病变的发生中起重要作用。

糖尿病患者自由基生成增加，同时抗氧化应激的保护机制减弱，引起血管内皮细胞的损伤和 NO 生物活性下降，导致神经内膜缺血缺氧，增强其脂解作用，产生一种细胞毒性物质：4-羟基壬烯醛，这种物质使神经元线粒体功能受损并介导氧化应激诱导的神经元凋亡³²；另外，产生过量的 NO 导致过氧亚硝基阴离子形成，进一步增加氧化应激对血管内皮细胞和神经元的损伤³³。

2、细胞因子（如白介素 6、肿瘤坏死因子 α 和 C 反应蛋白）生成增加以及炎症与 DCAN 相关^27,34-35。

有研究显示，基线超氧阴离子水平预测自主神经功能检测指标心率变异性（heart rate variability，HRV）下降、感觉神经功能下降，甚至预测了死亡率增加³⁶。在病程较短的 T2DM 患者中，较高水平的血清白细胞介素（interleukin，IL）-18、可溶性细胞间粘附分子-1、可溶性 E 选择素与心血管反射试验（cardiovascular reflex tests，CARTs）不良结果增加或 HRV 降低独立相关³⁷。

3、免疫介导的炎症损伤可直接或间接减少神经血流供应并加重缺氧、增强氧化应激损伤导致的神经纤维坏死，甚至激活参与神经元损伤的基因表达³⁸。

研究显示，糖尿病的微血管改变包括视网膜病变和白蛋白尿与 DCAN 的进展相关³⁹。DCAN 与糖尿病微量白蛋白尿严重程度以及糖尿病下肢动脉病变的发生具有相关性^40-41。高血糖增加线粒体中游离活性氧自由基的产生，从而对供应这些周围神经的微血管造成氧化损伤^26,42-43。

研究发现，DCAN 与部分小分子 RNA（microRNAs）（即 MI-R146a、MIR27a、MIR499）的编码基因的多态性相关，使遗传易感性的作用也受到了关注^44-45。

1、一项 T2DM 队列研究发现，MIR146A 中的 rs2910164 单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）的等位基因 C 与较低的 DCAN 发病风险相关，而 MIR27A 中的 rs895819 SNP 的变异等位基因与较高的早期 DCAN 发病风险相关⁴⁴。

2、microRNA-499 在心脏和中枢自主神经网络（疑核）优先表达，同时参与心血管疾病和代谢综合征/糖尿病的发展，MIR499 多态性也是心血管疾病的易感因素⁴⁵。分析 MIR499A 基因中的 rs3746444 SNP 时发现，MIR499A GG 基因型与病程和 HbA1c 共同作用，引发早期 DCAN，而 GG 基因型和病程是影响 DCAN 严重程度的主要因素⁴⁵。

阻塞性睡眠呼吸暂停、较低 C 肽水平和自身免疫性抗体也可能与 DCAN 相关^27,46。

1、糖尿病前期患者合并空腹血糖受损（impaired fasting glucose，IFG）和糖耐量减低（impaired glucose tolerance，IGT）的受试者的自主神经病变患病率为 11.4%⁴⁷。中国人群 DCAN 在 T1DM 和 T2DM 患者中的患病率分别为 61.6% 和 62.6%⁴⁸。

2、T2DM 诊断时的 DCAN 患病率与该患病率相差无几，CARTs 结果显示约为 7%，随着糖尿病病程延长，每年增加 4.6%~6%^5,49。有研究显示：病程 5 年以内的 T1DM 患者 DCAN 的患病率仅 1.6%；病程 5~9 年者为 6.2%，研究终点时升至 12.2%⁵⁰；随访 15 年后 T1DM 中 DCAN 的患病率接近 60%^27-28,34-35。尽管 DCAN 与较长病程相关，但一些研究表明 DCAN 也可能存在于新诊断的糖尿病患者中，不过百分比显著较低^27-28,34。

3、丹麦分布研究显示，299 例患者在第 6 年和第 13 年¹⁰确诊为 DCAN（基于至少两次异常 CARTs 试验结果）的患病率从 9.0% 升至 15.1%，年发病率为 1.8%，低于之前的记录⁵。然而，在长达 13 年的随访中，T2DM 的早期筛查诊断、确诊后的高强度治疗、对血糖和危险因素的总体良好控制可能会延缓 CAN 的发展⁵¹。另一方面，糖尿病控制与并发症试验（diabetes control and complications trial，DCCT）和糖尿病干预与并发症流行病学（epidemiology of diabetes interventions and complications，EDIC）研究表明，目前 T1DM 血糖控制的策略不足以完全预防或延缓 DCAN 的发展⁵²。

多项研究显示，DCAN 与糖尿病相关的心血管死亡和全因死亡的增加有关。

1、自主神经功能检查异常的糖尿病患者 2.5 年病死率为 27.5%，5 年病死率增至 53.0%，而自主神经功能检查正常的糖尿病患者 5 年病死率仅 15.0%⁵³。

2、控制糖尿病心血管危险因素行动研究（action to control cardiovascular risk in diabetes，ACCORD）结果再次确定了 DCAN 与糖尿病患者病死率增加的相关性，合并 DCAN 患者病死率是无 DCAN 患者的 1.55~2.14 倍⁵⁴。

3、DCAN 与总体病死率增加显著相关，其中一些研究显示 DCAN 与无痛性心肌缺血、冠心病、卒中、糖尿病肾病进展和围手术期死亡等的发生显著相关⁵⁵。

南亚人 DCAN 的患病率与白种人相同，在南亚的小型研究中，5 个二级中心的患病率为 20%~60%，3 个三级中心的患病率为 44%~81%^56-58。