自然流产

2、生化妊娠

血中可检测到 hCG 升高或尿妊娠试验阳性，但超声检查看不到孕囊，提示受精卵着床失败。

3、难免流产

流产不可避免，流产或排出妊娠物即将发生或正在发生。

4、不全流产

部分妊娠物已经从子宫排出，但仍有部分妊娠物残留在子宫内。

5、完全流产

妊娠物已全部排出，不需要通过药物或手术干预来进一步处理流产。

6、稽留流产

超声检查确认胚胎或胎儿已停止发育，但患者没有出现阴道流血的情况。

(1) 早期妊娠稽留流产：妊娠≤12 周，胚胎或胎儿已死亡并滞留在子宫腔内，未能及时自然排出。

(2) 中期妊娠稽留流产：妊娠 12～27 周末胎儿宫内死亡。

7、感染性流产

8、复发性流产

国际上不同国家和地区关于复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）的定义不同。差异主要表现在自然流产的次数、孕周、是否连续发生流产、生化妊娠是否属于流产等方面。

(1) 2011 年 RCOG 定义 RSA 为与同一配偶连续发生 3 次或 3 次以上，妊娠 24 周前的胎儿丢失，包括生化妊娠，并强调了流产的连续性³；

(2) 2012 年 ASRM 定义为 RSA 为 2 次及 2 次以上的临床妊娠丢失，明确排除生化妊娠，未强调流产的连续性及流产的孕周⁴；

(3) 2017 年 ESHRE 指南中 RSA 定义是连续发生 2 次及以上妊娠 24 周前的胎儿丢失，强调了流产的连续性⁵。

(4) 鉴于我国的国情和临床实践，建议将连续发生 SA 2 次及 2 次以上，在妊娠 28 周之前的胎儿丢失定义为 RSA，包括连续发生的生化妊娠。强调流产的连续性和重视流产的再发风险。因为其再发风险高，且有研究发现自然流产 2 次和 3 次者的病因构成比相似^6-7。

血中可检测到 hCG 升高或尿妊娠试验阳性，但超声检查看不到孕囊，提示受精卵着床失败。

超声已见宫内妊娠后发生流产。

1、根据流行学调查显示，仅有 1 次流产史的患者，其再次妊娠发生流产的风险较低，妊娠成功率较高，而随着流产次数的增加，再次妊娠流产的发生风险将显著增加，尤其是在发生 3 次及以上的流产后，其流产的再发风险可达到 80% 以上⁴。对于 RSA 患者应关注其再发风险，并评估其预后。

2、故对于仅有 1 次流产史的患者，除有明确家族史或临床表现，不推荐进行全面病因筛查，而对于 RSA 患者则建议进行全面而系统的病因筛查。

1、自身免疫因素

根据目前的研究进展，自身免疫异常与 RSA 的关联密切。常见的与 SA 等不良妊娠有关的自身免疫性疾病主要包括抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、未分化结缔组织病（undifferentiated connective tissue disease，UCTD）、干燥综合征（Sjogren’s syndrome，SS）、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）和系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）等¹⁰。

(1) 抗磷脂综合征

1) 目前已公认 APS 是一种以循环中存在中高滴度的抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody，aPL），伴有静脉或动脉血栓形成和（或）早期 RSA、胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）、死胎、子痫前期和胎盘功能不全等不良妊娠结局以及不孕等临床表现的综合征¹¹。

2) 2019 年美国风湿病学会（ACR）/风湿病卫生专业人员协会（ARHP）发布了一项来自中国的研究报道，结果显示至少可检出一种非标准 aPL 的 SNAPS 患者达到 60.9%，在非标准 aPLs 谱中，IgG 型 PS/PT 和 IgG 型 β2-GP1 结构域 1 在诊断 APS 中显示出更好的诊断和预测预后价值¹²。2011 年 RCOG、2012 年 ARSM、2016 年中国专家共识、2017 年 ESHRE 均推荐对 RSA 患者进行 aPLs 的筛查^3-5,7。

(2) 系统性红斑狼疮

1) 已经明确 SLE 患者 SA、死胎、死产等不良妊娠结局的发生率明显高于正常人群，SLE 孕妇和胎儿以及新生儿发生严重并发症的风险也明显高于正常人群。既往有流产或死产病史者、受孕时伴有活动性肾炎、高血压和 aPLs 阳性者的不良妊娠结局风险将明显增加^13-17。

2) 近年来，越来越多研究表明，UCTD、RA 以及 SSc 等自身免疫性疾病可明显增加 SA 等不良妊娠结局的风险^18-19。

(3) 复发性流产

对于 RSA 患者建议通过筛查有关免疫指标来排除 RSA 是否与自身免疫因素相关。专家建议常用的免疫指标包括：ANA 谱，包括可提取核抗原抗体（extractable nuclear antigens，ENA）（如 SSA、SSB、URNP、抗核小体抗体等）、抗双链 DNA 抗体（anti-double strand DNA antibody，anti-dsDNA）等、标准 aPLs、类风湿因子（rheumatoid factor，RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（anticyclic citrullinated peptide antibody，anti-CCP）、抗中性粒细胞抗体（anti-neutrophil cell antibody，ANCA）、甲状腺过氧化物酶抗体（Thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、抗甲状腺球蛋白抗体（anti-thyroglobulin antibodies，TGAb）、ESR、补体 C3、C4、CH50、免疫球蛋白 IgG、IgM、IgA 等。

1) 对于 RSA 患者，目前所有指南均推荐常规进行标准 aPLs [包括狼疮抗凝物（lupus anticoagulant，LA）、抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，aCL）IgG/IgM 亚型、抗 β2 糖蛋白 1（β2-GP1）抗体 IgG/IgM 亚型）]的筛查，对于非标准 aPLs 是否进行筛查尚未达成共识^20-21。考虑到实验误差建议筛查至少 3 次，每次间隔 4～6 周（aPLs 至少间隔 12 周，2 次阳性才能诊断 APS，aCL 需中高滴度阳性]，ANA 谱检测推荐采用间接免疫荧光方法，反复 1∶80 阳性以上临床意义明确^22-23。

2) 2016 年中国共识推荐对 RSA 患者进行 ANA 谱筛查⁷，2017 年 ESRHE 推荐以解释为目的时可考虑 ANA 谱检测⁶。2011 年 RCOG 和 2012 年 ASRM 均未提及对 RSA 患者常规进行 ANA 筛查^3-4。

3) 关于抗甲状腺自身抗体，ASRM 不推荐对 RSA 患者进行甲状腺自身抗体的检查⁴，ESHRE 仅推荐对 TPOAb 进行检查⁵。2016 中国专家共识推荐 TPOAb 和 TGAb 的检查⁷。

4) 抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体与 RSA 的关系，目前仍缺乏循证医学证据，不建议常规筛查⁷。

关于同种免疫型 RSA 的诊断，目前仍采用排除法，即采取全面、系统的病因筛查方法排除已知的所有病因，还需符合下列条件：连续流产次数 3 次以上（含 3 次）、小于 12 周的妊娠丢失、流产物染色体正常、与同一配偶发生流产、无活产、早产、12 周以上（含 12 周）的妊娠丢失。不推荐同种免疫型 RSA 患者筛查外周血淋巴细胞亚群、细胞因子谱、封闭抗体以及 HLA 多态性^4-5。

(1) 目前，尚无国际公认的特异性诊断标准，对其诊断仍然使用排除法，即经过严格的全面筛查排除已知的所有病因后才能诊断同种免疫型 RSA。

(2) 2012 年 ASRM 及 2017 年 ESHRE 指南均不推荐对 RSA 妇女进行外周血淋巴细胞亚群及细胞因子谱检测^4-5。

(3) 2017 年 ESHRE 指南认为 RSA 患者中人类白细胞抗原（Human leukocyte antigen，HLA）多态性与妊娠结局关系不明确，不推荐对 RSA 患者进行 HLA 多态性检测，抗组织相容性抗原（HY）抗体是针对男性特异性次要 HY 的抗体⁴。雄性全部有核细胞均有表达，不推荐对 RSA 女性进行抗 HY 抗体筛查⁵。

易栓症（即血栓前状态，prethromboticstate，PTS）根据发病原因分为遗传性和获得性两种。推荐对 RSA 患者进行PTS 筛查：常用指标包括凝血酶时间（thrombin time，TT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原时间（Prothrombin time，PT）、纤维蛋白原、D-二聚体、血小板聚集率、血清 hcy、aPLs 等。此外，有条件者可开展血栓弹力图（thromboela-stogram，TEG）、凝血酶抗凝血酶复合物（thrombin-antithrombin complex，TAT）、血栓调节蛋白（Thrombomodulin，TM）、蛋白 C、蛋白 S、抗凝血酶（antithrombin，AT）、凝血因子Ⅴ、凝血酶原等因子的功能检测，必要时可进行遗传性 PTS 基因筛查。

(1) 遗传性 PTS 是指各种抗凝血因子或纤溶活性基因缺陷而导致易于血栓形成的一类遗传性疾病。遗传性 PTS 包括抗凝蛋白（蛋白 C、蛋白 S、抗 AT）缺陷症、凝血因子ⅤLeiden 突变、遗传性高同型半胱氨酸血症（Hhcy）、凝血酶原基因突变等。遗传性 PTS 与深静脉血栓及妊娠中晚期胎儿丢失关系密切，与早期 RSA 关系尚不确定²⁴。针对遗传性 PTS，2012 年 ASRM 及 2017 年 ESHRE 指南均推荐对于 RSA 患者进行筛查^4-5，而 2016 年中国 RSA 诊治专家共识是条件性推荐⁷。

(2) 获得性 PTS 主要包括 APS、获得性 Hhcy 以及各种易于导致血栓形成的结缔组织病如 SLE、病程较长且病情控制不良的高血压、糖尿病、慢性肾病、长期卧床、激素替代等。PTS 在妊娠期可导致患者子宫螺旋动脉或绒毛血管微血栓形成，甚至形成多发性胎盘梗死灶，导致子宫-胎盘循环血液灌注不良，增加 RSA 和胎死宫内的危险。针对获得性血栓前状态，目前的指南和共识均推荐筛查 aPLs、血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）等标志物。

1、夫妇染色体异常

研究发现，3%～8% 的 RSA 夫妇中至少有一方存在染色体异常，其中 92.9% 为结构异常，少部分为数目异常，而最新的研究证实在常规核型检测没有发现异常的 RSA 患者中染色体异常携带者发生率高达 11%～14%²⁵。

(1) 染色体结构异常包括相互易位、嵌合体、环状染色体、染色体插入、倒位、缺失以及复杂重复等²⁶，其中以平衡易位（24.7%）和罗氏易位（17.6%）最为常见²⁷。

(2) 常见的染色体数目异常有特纳综合征（Turner syndrome，45，XO）、克氏综合征（Klinefelter syndrome，47，XXY）、超雌综合征（triple X syndrome，47，XXX）、超雄综合征（double Y syndrome，47，XYY）。多数染色体结构异常均能增加流产等不良妊娠结局的风险。大多数常染色体数目异常如三体或单体都表现为自然流产、畸形或严重的出生缺陷，仅有性染色体数目异常一般可以活产，且临床表型不明显，但对生殖影响较大²⁸。

(3) 既往认为染色体多态性是发生在染色体异染色质区域的非病理性变异，包括结构、着色强度、带纹宽窄等方面的微小变异，但越来越多的研究显示，染色体多态性会增加 RSA 的发病风险，同时还与不孕不育、精子质量下降、出生缺陷等存在关联^29-30。

2、胚胎染色体异常

对仅有 1 次流产史的夫妇不推荐常规进行夫妇外周血染色体核型分析；推荐对 RSA 夫妇进行外周血及其流产物染色体核型分析。

(1) 胚胎染色体异常是造成自然流产的常见原因，流产发生的越早，胚胎染色体异常的发生率越高³¹。早期流产的胚胎染色体异常以非整倍体为主，其中 16-三体（12%～19%）、X 单体（6%～10%）、22-三体（4%～10%）最常见。在停止发育的胚胎中染色体核型异常发生率约为 50%，其中约 86% 为数目异常，6% 为结构畸变，其他可能为嵌合、葡萄胎等情况³²。研究表明，胚胎染色体异常与母体年龄增加有关，年龄＞35 岁的妇女胚胎染色体异常检出率高达 78%³³。

(2) 2011 年 RCOG 指南提出，有 3 次或 3 次以上流产史的夫妇应进行外周血染色体核型分析，不推荐行植入前遗传学筛查（Preimplantation Genetic Screening，PGS）（证据等级：3 级），当流产物的染色体核型分析提示有非平衡性染色体结构异常可行夫妇双方的染色体核型分析（证据等级：4 级）³。2012 年 ASRM 指南提出：建议对有反复妊娠丢失的夫妇进行外周血染色体核型分析，胚胎植入前遗传学检测（Preimplantation Genetic Testing，PGT）作用不明确⁴。2016 年中国专家共识建议对 RSA 的夫妇进行外周血染色体核型分析⁷。2017 年 ESHRE 指南提出：不常规推荐流产物遗传学筛查，但可以用于解释流产的原因（推荐等级：条件性，证据等级：2 级）；不常规推荐夫妇染色体核型分析，仅筛查有染色体异常高风险的女性（推荐等级：条件性，证据等级：2 级）⁵。

1、先天性解剖异常

2014 年 ACOG 指南认为，未经治疗的子宫畸形妇女再次妊娠时晚期流产率或早产率将显著上升，但是否与早期流产有关尚存在争议³⁴。

(1) 子宫先天性异常患者占 RSA 患者的 8.4%～12.6%³⁵，包括纵隔子宫、双角子宫、弓形子宫、单角子宫、双子宫、子宫发育不良和先天性子宫颈机能不全等，其中以纵隔子宫最为常见，占全部子宫畸形的 44.3%³⁵，其次为双角子宫（36%）、鞍状子宫（25.7%）。

(2) 子宫先天性异常如子宫颈机能不全常与妊娠晚期胎儿丢失和早产有关^35-37。先天性子宫发育不良常伴有内膜和子宫动脉发育异常或缺如从而影响胚胎的种植和血液供应，最终导致流产。但先天性子宫颈机能不全少见³⁸。

2、获得性解剖异常

建议对有 RSA 病史的妇女均应进行生殖道超声检查，必要时可进行 MRI 等影像学检查，对子宫解剖学进行评估，对怀疑有异常者需通过宫腔镜、腹腔镜检查进一步明确诊断。妊娠期应加强子宫颈形态学监测，以便及时发现子宫颈机能不全。2012 年 ASRM 再次提出子宫肌瘤形态、大小、数量、位置与早期流产的相关性证据不足⁴。

(1) 女性获得性生殖道解剖异常主要有 Asherman 综合征、子宫颈机能不全、子宫肌瘤等。Asherman 综合征导致流产的原因可能与受损的子宫内膜蜕膜化不良、导致胎盘形成障碍有关，且发生率随刮宫次数增加而增加³⁹。

(2) 子宫颈机能不全是造成晚期流产、早产的主要原因之一^34,40，其临床特征主要是在妊娠中晚期出现无痛性子宫颈扩张和羊膜囊膨出。据统计，子宫颈机能不全在女性中的发生率为 0.1%～0.2%，约 15% 的妊娠 16 至 28 周以内的反复流产是由子宫颈机能不全引起⁴⁰。

(3) 目前，尚缺乏大规模的随机对照研究证实内膜息肉，黏膜下肌瘤，较大的浆膜下、肌壁间肌瘤对生育功能产生影响^3,34。

内分泌疾病与 SA 的发生密切相关。与 SA 有关的内分泌异常主要包括多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）、黄体功能不全、高泌乳素血症（hyperprolactinemia，HPRL）、甲状腺功能异常、糖代谢异常等。建议对 RSA 患者常规进行生殖激素检测[包括月经周期第 2、3 天的卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、促黄体生成素（Luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）、孕酮（Progesterone，P）、睾酮（Testosterone，T）、催乳素（prolactin，PRL）和黄体高峰期的 P 水平]、甲状腺功能[包括三碘甲腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、甲状腺素（thyroxine，T4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）、TGAb、TPOAb]以及空腹血糖筛查，必要时进行葡萄糖耐量试验（Oral Glucose Tolerance Test，OGTT）和胰岛素释放试验。

1、PCOS

2011 年 RCOG 指南认为 PCOS 可能增加自然流产的发生率³，ASRM 意见与 RCOG 的意见不一致，但明确的是 PCOS 与肥胖、高胰岛素血症、黄体生成素（LH）过度分泌、高雄激素和血栓形成等相关⁵。2016 年中国 RSA 诊治专家共识推荐对 RSA 患者行生殖激素水平检测⁷，而 2017 年 ESHRE 指南则不建议常规检查⁵。2016 年中国 RSA 诊治专家共识与 2017 年 ESHRE 指南均认为没有足够证据支持二甲双胍治疗可降低 RSA 合并 PCOS 患者的流产率，故未做推荐^5,7。

2、黄体功能不全

2012 年 ASRM 指南指出，对流产 3 次及以上的 RSA 患者给予黄体支持可能有益⁴。2017 年 ESHRE 指南认为孕酮及 hCG 对于提高黄体功能不全的 RSA 妇女活产率证据不足，故条件性推荐⁵；2017 年发表在 FertilityandSterility 的一项基于 RCT 的 Meta 分析提示合成黄体酮和 17 羟孕酮（非天然孕酮）的补充能够降低 RSA 患者的流产率，但推荐剂量不同⁴¹。

3、甲状腺功能异常

甲状腺功能紊乱能增加妊娠丢失风险，约 28.8% 的 RSA 患者甲状腺自身抗体（TGAb、TPOAb）阳性⁴²。目前发表的共识和指南均推荐对 RSA 者行甲状腺功能筛查，尤其强调了 TPOAb 筛查的重要性。2020 年发表在 Fertility and Sterility 的最新 Meta 分析显示 RSA 与亚临床甲减无明显相关性，服用左旋甲状腺素也不会改善妊娠结局⁴³。美国甲状腺协会推荐 TSH＞2.5 mU/L 和 TPOAb 阳性（两者同时满足）的孕妇应予以左旋甲状腺素治疗⁴⁴。

4、糖代谢异常

研究发现，受孕和胚胎形成阶段的高血糖会增加自然流产和先天畸形的风险，国际妇产科联盟（FIGO）倡议所有国家都应行妊娠期糖尿病筛查。但 2012 年 ASRM 不推荐对 RSA 患者进行糖代谢筛查⁴；2017 年 ESHRE 不推荐对 RSA 患者进行空腹胰岛素和空腹血糖筛查，同时提出二甲双胍对于糖代谢异常的 RSA 妇女再次流产的预防作用证据不足⁵。

5、高泌乳素血症

2012 年 ASRM 指南及 2016 年中国专家共识均推荐对 RSA 患者筛查 PRL^4,7。2017 年 ESHRE 不推荐对不存在 HPRL 临床表现的患者筛查 PRL，同时提出对于伴有 HPRL 的 RSA 妇女采用溴隐亭治疗能够提高活产率⁵。2011 年 RCOG 对此问题并未提及³。

1、不建议对 RSA 患者孕前常规进行白带常规、支原体、衣原体、TORCH 等筛查。对妊娠期 RSA 患者，除非有生殖道感染的临床表现，否则也不推荐进行有关感染项目的筛查。

(1) 2012 年 ASRM 不推荐筛查支原体、衣原体、TORCH，同时也不推荐进行抗生素治疗⁴。

(2) 2017 年 ESHRE 指南未提及关于慢性子宫内膜炎的筛查建议⁵。

2、在 RSA 病因中感染因素筛查的价值目前争议较多，研究认为早孕期细菌性阴道病与中孕期流产及早产相关，早孕期 RSA 与细菌性阴道病的相关性证据不足⁴⁵。

3、虽有研究表明，慢性子宫内膜炎与子宫内膜容受性受损、浆细胞基质浸润、种植相关基因表达改变有关，可导致不孕、反复种植失败，增加 RSA 发生率（10%～27%），但尚缺乏足够的证据^46-47。

不推荐对 RSA 患者的配偶常规进行精液质量筛查，除非以解释为目的，才可考虑对其配偶的精子进行 DNA 评估；建议对其配偶询问并记录不良生活方式。

1、2011 年 RCOG 未提及男性因素在 RSA 病因筛查中的价值³。

2、2012 年 ASRM 指南不推荐对患者的配偶常规筛查精子 DNA 碎片⁴。

3、2016 年中国 RSA 诊治专家共识未建议对患者的配偶进行筛查⁷。

4、2017 年 ESHRE 指南建议对患者的配偶询问生活方式（如吸烟、饮酒、运动方式以及体重），条件性推荐对患者的配偶进行 DNA 碎片的检测，用于解释流产原因，但非直接证据，也不推荐对其配偶进行精子质量筛查⁵。

1、2012 年 ASRM 指南、2016 年中国 RSA 专家共识、2017 年 ESHRE 指南建议对 RSA 夫妇均要记录有无不良生活方式和有无不良的环境因素暴露，同时对患者进行心理因素评估^4-5,7。

2、研究发现吸烟、酗酒、肥胖、滥用药物、吸毒以及恶劣环境暴露等均会增加流产风险^48-51，同时研究发现 RSA 患者不论在孕前还是孕后抑郁及焦虑指数都有明显增高⁵。