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惠普尔病

文献评审 2022-08-22·最新修订 2022-11-30
  • 查翔远审核专家
    感染科 南京医科大学附属江宁医院

基础知识

定义

惠普尔病是一种罕见的多系统慢性感染性疾病，是由惠普尔养障体（Tropheryma whipplei，T. whipplei）感染引起的。

病原学

1、T. whipplei 是一种杆状革兰氏阳性细菌，于 1997 年首次得以培养1-2。人类肠道是 T. whipplei 唯一已知的天然生态位。进入肠粘膜后，细菌会被巨噬细胞吞噬，然后在巨噬细胞中进行自我繁殖3。
2、20 世纪 90 年代，能够对该细菌 16 S rRNA 的特定片段进行聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）扩增后，将该细菌暂命名为 Tropheryma whippelii（希腊语 trophe 表示营养，eryma 表示障碍，因为其导致吸收障碍）4-5。2001 年，该细菌被正式更名为惠普尔养障体（Tropheryma whipplei）6。

病因

1、只有很小一部分携带者会发展成惠普尔病，因此宿主、细菌和环境因素都被假设有可能是该疾病的病因7-8。
2、据推测，未产生保护性免疫应答的人群易发生典型性惠普尔病9-11。大多数患者首次诊断出时的年龄是 48-54 岁12-13。这种疾病在中年人中更为常见的原因可能是该疾病在出现初始症状和最终诊断之间要经过相当长的一段时间的延误13。

发病机制

T. whipplei 感染具有遗传倾向

(1) X 连锁易感性：参与细胞因子表达的调节基因的 X 连锁遗传模式可能是相关因素14-15。这种免疫缺陷的作用可能是特异性的，因为惠普尔病患者其他感染的发生率并没有高于一般人群12,16。
(2) 人类白细胞等位基因（human leukocyte alleles，HLA）
1) 在一项研究中，26 例患者的 HLA DRB 1*13 和/或 DQB 1*06 呈阳性17-21。111 例德国患者和 22 例意大利患者的遗传细胞因子谱的分析结果显示，这些患者均属于转化生长因子β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）低分泌型和白介素 4（interleukin 4，IL-4）高分泌型20。
2) 已知 IL-4 可下调白介素 12（interleukin 12，IL-12）和干扰素γ（gamma interferon，IFN-γ）分泌11，而 TGF-β1 可激活 Th 17 亚群22。这种免疫学背景可能是 Th 1 和 Th 17 反应性降低的原因，有研究认为，Th 1 和 Th 17 的反应性降低是引起初期感染向典型性惠普尔病发展的原因之一20。
3) 也有证据表明这与白介素 16（interleukin 16，IL-16）多态性和其他一些可能与 T. whipplei 的长期携带具有相关性的 Th 2 应答基因有关19-20,23。

免疫系统的作用

(1) 与其他慢性感染相似，免疫系统是促使临床症状出现重要因素。
(2) 细菌传播可能通过粪口途径发生，在免疫系统功能完全的情况下，会导致细菌在胃肠道的自限性无症状定植。
(3) 典型性惠普尔病往往伴有大量感染 T. whipplei 的巨噬细胞对肠粘膜的浸润3,24。在这些患者中，该细菌不会引发炎症反应25：
1) 原位杂交研究显示，在这些患者中，该细菌主要位于较深的粘膜中，较少位于肠壁绒毛末端附近的固有层中26。该细菌被粘膜巨噬细胞内化，然后迁移到更深的粘膜中，但巨噬细胞似乎无法成功杀死该细菌。
1部分原因是该细菌导致这些巨噬细胞中 CD 11 b 的表达降低，导致巨噬细胞和树突状细胞发生错误的的抗原呈递25,27。这导致免疫环境中 IL-10、趋化因子 CC 配体 18（CC chemokine ligand 18，CCL-18）和 TGF-β的表达增加，IL-12 和 IFN-γ 的表达降低9,11,22,25,28-31。
②在这种环境中，T. whipplei 的巨噬细胞会遭遇吞噬体成熟受损和硫氧还蛋白表达减少的问题，从而无法杀死细菌并进行抗原呈递32-34。结果导致 Th 1 细胞分化不足，而 Th 1 细胞是对抗 T. whipplei 的有效应答所必需的因素28。
2) 其他过程中，细菌干扰幼稚 CD 4+细胞分化为 Th 2 细胞，细菌操纵免疫系统的最终结果是无法消除感染，细菌反而会利用感染在巨噬细胞中繁殖并在全身传播11,25,28,30,34-35。
3) 此外，肠道和血液中调节性 T 细胞的活性增强，导致 TGF-β和 IL-10 的局部浓度进一步增加，从而进一步增强免疫抑制环境22。
4) 这与我们的假设一致，即 T. whipplei 携带诱导了发病，即使患者可能没有经历或表现出临床症状，因此可能不存在真正的无症状携带状态。
(4) 可能存在体液免疫逃避
1) 随着 Th2 应答的增强，可以预见到抗体产生也会增加。但矛盾的是，与无症状携带者相比，典型性惠普尔病患者中特异性免疫球蛋白 M（immunoglobulin M，IgM）和特异性免疫球蛋白 G（immunoglobulin G，IgG）的滴度非常低或几乎不存在36-37。
2) 虽然 IgM 和 IgG 滴度较低，但患者的特异性免疫球蛋白 A（immunoglobulin A，IgA）滴度通常远高于携带者38。
3) 这可能是由于细菌抗原变异和/或免疫监测掩蔽使其逃避了体液免疫系统39。然而，迄今尚未对基于这些发现在诊断上的应用进行验证38。

细菌因素

(1) 基因组与代谢
1) 1991 年 Wilson 等人首次发表了 T. whipplei 的部分序列结果4。该研究使用 PCR 对标本进行扩增。然后对 PCR 产物进行测序，发现其不对应于当时已知的任何菌种的 16 S rRNA 基因4。根据核糖体 DNA 序列推测，T. whipplei 可能属于放线菌纲。 2003 年对 T. whipplei 菌株 Twist 进行了部分测序，对参照菌株 TW 08/27 进行了完全测序1,40，证明了上述假设。
2) 细菌依赖于其宿主来获得能量代谢的特定底物1。这也说明了一种复杂的胞内生活方式，因为细菌必须以某种方式在巨噬细胞的胞内液泡中获得这些底物。
1T. whipplei 菌株 TW 08/27 的总基因组中，GC 含量为 46%，基因组大小为 925,938 bp，因此比其他放线菌的基因组（约 2-10 Mbp）小得多41。GC 含量也不同，因为大多数其他放线菌的 GC 含量较高（50%-75%）1,40。
2基因组仅包含相对少量的与能量代谢相关的基因；尤其是细菌缺乏必需氨基酸的生物合成途径1,40。
3大量基因（约 74%）参与表面相关分子的产生，这一发现进一步验证了这种复杂的胞内生活方式，表明存在免疫逃避40。
4某些生物合成途径的缺失和大量参与免疫逃避的基因的存在表明了其与宿主的密切关系。
3) 已发表的 T. whipplei 基因组显示出了高度异质性区域42，并且包含数个引起抗原和遗传变异的系统。这些系统包括相转变和诱导特定遗传重排和突变的机制40。几个基因含有重复位点，使得细菌快速地发生免疫决定簇的遗传变异，如通过相转变和同源重组，从而帮助细菌逃避宿主免疫1,40。
(2) 毒力
1) T. whipplei 产生抗炎环境，从而阻止了有效的免疫应答的发生22,25,30,43。这导致该细菌在黏膜中存活、繁殖和传播。然后，该细菌通过淋巴管和淋巴结穿过淋巴系统，最终进入血液循环系统，导致全身传播26,44。
2) 目前关于 T. whipplei 在被巨噬细胞吞噬后能够存活的原因的研究仍很有限33,35,43,45-46。
1两项研究发现33,46， T. whipplei 可通过外源性途径诱导巨噬细胞凋亡。
2T. whipplei 还诱导巨噬细胞分泌白介素 16（interleukin 16，IL-16），募集更多的巨噬细胞和树突细胞至感染部位，从而促进细菌进一步传播32,34。
3此外，该细菌通过抑制吞噬溶酶体生物发生来建立一个适合的生态位45。这表明这一结果是通过作用于 Rab 5 抗体（Rab 5 Antibody，Rab 5）而实现的——Rab 5 是吞噬溶酶体融合所必需的 GTP 酶（Protein-synthesizing GTPases，EC 3.6.5.3）。T. whipplei 阻止了早期吞噬体向晚期吞噬体的发展成熟43,45。
(3) 细菌变异
1) T. whipplei 的基因变异可能会对疾病症状造成影响，但迄今为止，尚未见关于基因型与临床表现之间存在明确相关性的报告。
2) 不同菌株的大部分基因组高度相似，总体而言在核苷酸序列水平上的一致性达到 99%，但存在一些高度异质性的局部区域1,40。
3) 使用多区划分型（multispacer typing，MST）的几项研究13,47-49初步证明了由遗传学上具有高度相关性的数个 T. whipplei 菌株造成的局部爆发的存在。
4) MST 是一种简便的基于序列的工具，用于将菌株划分为各种遗传（亚）型50。
1第一项研究的规模相对较小，仅纳入 9 例瑞士患者的数据，但其首次提供了证据表明存在明显的 T. whipplei 菌株群47。当该研究人群扩大时，至少发现了 6 种不同的 MST49,51。
2在一段时间内，人们甚至基于这些研究数据提出了一个问题：T. whipplei 是否可以被认为是一个存在变异型的单一物种或其是否具有 6 个不同的密切相关的种类13。
3目前普遍认为 T. whipplei 是由几个变异亚种组成的高度多样化的单一物种13。
4随后的研究基于高度可变基因组序列（highly variable genome sequences，HVGS）区域的比较，对细菌的遗传变异进行了评价42,52。其中第一个研究使用了 10 个携带者和 39 例惠普尔病患者的 4 个 HVGS。他们鉴定了 24 种新的 HVGS，但未发现 HVGS 基因型与临床表现之间的相关性42。
5) T. whipplei 菌株显示出了与地理分布或细菌致病性无关的高度遗传多样性42。然而，该研究中检测的所有患者均来自欧洲国家，只有一名患者来自加拿大42。
6) T. whipplei 基因组的异质性
1为便于指定基因型，Li 等人基于 4 个可变基因组序列设计了一个直接基因分型系统42。结果显示，49 株研究菌株中存在 24 种不同的基因型42。
2随后，一项针对法国马赛 34 名胃肠炎儿童的研究也证实了 T. whipplei 基因组的异质性，因为检测到了 12 种新的基因型52。
3虽然观察到许多不同的基因型，但 1 型和 3 型感染占主导地位，两者占所有欧洲样本的 35%，并在中欧引起小规模类似爆发52-54。
4最近的一项研究在来自中欧患者的 191 份阳性样本的菌株中发现了 72 种不同基因型的 T. whipplei54。
5在塞内加尔的研究中发现了 T. whipplei 的 30 种新的基因型，证实了基因组的异质性55。
6老挝的一项研究也发现了类似的数据，其中在幼儿中检测到几种不同的基因型，21%的受试者携带了在欧洲经常检测到的基因 2 型菌株56。

流行病学

1、传染源
(1) Dutly 和 Altwegg 首先提出了 T. whipplei 携带的概念13，此后，已通过 PCR 在无症状个体的粪便、唾液和活检样本中检测到了 T. whipplei DNA57-62。
(2) 在最初接触到 T. whipplei 时，大多数携带者会产生保护性免疫反应，防止该细菌在体内进一步传播或完全清除该细菌28,38,63。虽然存在这种免疫应答，但 T. whipplei 携带状态可持续数年，并且随着时间的推移，感染菌株甚至可被新菌株取代61。
(3) 无症状 T. whipplei 携带宿主的基数很大，但其他人也可能会感染该细菌。已在各种样本中发现该细菌，包括唾液、尿液、血液、心脏瓣膜、心肌、滑液、骨骼肌、粪便、皮肤、淋巴结、肺、支气管肺泡液、胃、脾、肝、喉、小肠、结肠、上颌窦、脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）、脑和眼房水样本57,59-60,62,64-66。
(4) 非人类来源 T. whipplei：虽然几乎没有实验证明，但动物可能是 T. whipplei 的携带者8。虽然人们普遍认为该细菌没有很重要的非人宿主，但在未进行深入研究的情况下，不能绝对地排除这一点。
1) 已有研究发现犬肉芽肿性结肠炎在显微镜下与惠普尔病相似，但该研究未做出明确的微生物学诊断67。
2) 两项研究13,60对多种动物进行检测，结果均为 T. whipplei 阴性。
3) 此外，在该细菌感染率很高的塞内加尔，1002 个环境样本（包括家养和共生动物）中只有 4 个检测出 T. whipplei68。
2、传播途径
(1) 有症状患者粪便样本中的细菌数量显著高于携带者17,55,57,60，这表明 T. whipplei 感染的载量很高。
(2) 粪便中的细菌载量高于唾液样本，肠道是这种细菌的首选定植场所：
1) 在一小部分粪便样本呈阳性的典型性惠普尔病患者中，唾液也呈阳性，并且在携带者的唾液样本中发现有活菌存在69。唾液携带率在污水处理工人中为 0.2%-2.2%，在流浪汉中为 3.7%。
2) 当唾液样本呈阳性时，粪便样本通常也呈阳性17,55,57,60。
(3) 该细菌存在口口和粪口传播69-70。慢性惠普尔病患者的亲属携带该细菌的机率更高17。目前尚不清楚这些家庭成员的高携带率是因为人际传播所致，还是因为他们受到相同环境源的感染所致17。这些亲属的唾液和粪便样本阳性率分别为 8% 和 31%17。80% 的携带者亲属粪便标本呈阳性，20% 的携带者亲属唾液标本呈阳性17。
(4) 细菌可在人群或其直接环境中进行传播，并发生过 T. whipplei 类似爆发：几项研究显示52-53,55，T.whipplei 可产生同源或不同基因型爆发，据推测，该细菌是在儿童期感染的8,56。
1) 在塞内加尔，高达 75% 的 4 岁以下儿童被发现是该细菌的携带者8。
2) 通过使用实时定量 PCR（Real-time Quantitative polymerase chain reaction，qPCR），老挝的一项研究显示，儿童粪便中的感染率为 48%56。
3) 在加纳，通过多重 qPCR 发现，534 名儿童（2 月龄至 15 岁）粪便样本中 PCR 检测的感染率为 27.5%71。
(5) 污水和地表水已被证明含有 T. whipplei 特异性 DNA，因此可能是感染的环境来源72-73。
(6) 根据基因组序列分析结果，推测 T. whipplei 可能形成孢子1。虽然从未观察到这些孢子，但它们可能是细菌在环境中长期存活的原因。
(7) 最后，除了经口传播途径外，还有一些证据表明存在呼吸传播途径，如在肺炎患者的肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage，BAL）液样本中发现了 T. whipplei74-76。
3、易感人群
最新数据表明，在欧洲一般人群中，无症状个体粪便样本中存在 T. whipplei 的比例为 1.5%-4%3,57-60，但在特定人群，如污水处理工人、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者和流浪汉中，这一比例可高达 12%-25%60,73,77。肝硬化患者的携带率高达 12.5%73。
4、人群分布
(1) 根据经典显微镜诊断，男性患病率高于女性，比例为 8:112,18,24。
1) X 连锁易感性：男性患者多于女性患者这一事实可能与 X 连锁易感性有关，但这一点尚未得到明确证实。
2) 免疫学差异：男性和女性对该疾病的易感性可能相同，但由于免疫学差异，该疾病在女性中的较少表现出症状，这一点与 Barrett 食管的情况相似78-79。
3) 男性可能比女性更容易接触到这种细菌。
(2) 自从基于 PCR 的 T. whipplei 诊断技术应用以来，德国的几项研究显示女性患病率从 13% 相对增加至 20%62,80。这一现象不能简单的以通过检测方法灵敏度的增加进行解释，尤其是在惠普尔病的总体发病率多年来保持稳定的情况下62,80-81。如果女性患病率确实增加了，则可能是由于生活方式的改变导致女性更多地暴露于该细菌所致。
(3) 关于惠普尔病的患病率和发病率的研究很少。典型性惠普尔病在白种人中是一种常见疾病，而在亚洲和非洲本土人群中非常罕见12，但这一疾病病原体的携带者在亚洲和非洲很常见56,68。最近在意大利西北部进行的一项研究显示该病的估计患病率为 3/100000082。
(4) 根据相关的针对十二指肠活检标本的研究，全球范围内典型性惠普尔病的年发病率约为每年 12 例新发病例12。这一数字是在将 PCR 检测作为惠普尔病诊断工具之前的预估数据，因此实际发病率可能要高得多13,24。目前，全球范围内发病率估计为每年 1/10000000-6/1000000080。
(5) 虽然典型性惠普尔病的发病率很低，但 T. whipplei 现在被认为是一种广泛分布的细菌。在欧洲和塞内加尔的一般人群中，分别有 48% 和 72% 的人口携带该细菌的抗体17,55。

诊断

诊断要点：1、临床表现：T. whipplei 感染的临床表现（表 1）①典型性惠普尔病：关节痛、腹泻、脂肪泻、体重减轻、淋巴结病、腹痛、低白蛋白血症和贫血，分为早期、中期和晚期症状（表 2），早期（＜6年）以发热、游走性关节痛、淋巴结病为主；中期（6–8年）出现腹泻、脂肪泻、体重减轻（79%–93%）、腹痛；晚期（＞8年）累及CNS（含痴呆、共济失调）、心脏（心内膜炎、胸膜心包炎）及眼、皮肤、腹
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参考文献

文献评审日期：2022-08-22

1. Raoult D, Ogata H, Audic S, Robert C, Suhre K, Drancourt M, Claverie JM. 2003. Tropheryma whipplei twist: a human pathogenic actinobacteria with a reduced genome. Genome Res 13:1800–1809.
2. Schoedon G, Goldenberger D, Forrer R, Gunz A, Dutly F, Hochli M, Altwegg M, Schaffner A. 1997. Deactivation of macrophages with interleukin-4 is the key to the isolation of Tropheryma whippelii. J Infect Dis 176:672–677. doi: 10.1086/514089.
3. Fenollar F, Puechal X, Raoult D. 2007. Whipple's disease. N Engl J Med 356:55–66. doi: 10.1056/NEJMra062477.
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