FIX 因子基因位于 X 染色体的长臂上。它的长度约为 33kb，比 VIII 因子基因小很多。IX 因子基因已有超过 1000 种不同的突变和缺失，包括超过 900 种的明显氨基酸置换和大量完整基因片段的缺失3-4。超过 30% 的因子 IX 基因突变发生在胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤（cytosine-phosphate-guanine，CpG）二核苷酸区。这些突变常常涉及重要的精氨酸残基，导致分子的功能障碍4-7。据报道，许多突变来源于多个家族，其中有些源于相同的"祖先" 8。正如 X 染色体连锁隐性疾病的遗传学理论预测的那样，大约有三分之一的突变是导致血友病 B 的新突变9。
病理生理
生理条件下，FVIII 被激活后成为活化 FVIII（FVIIIa），与活化的 FIX（FIXa）在活化的血小板表面形成内源性 X 酶复合物，将凝血因子 X（FX）激活成为活化因子 X（FXa），FVIIIa 作为辅因子加速 FIXa 激活 FX 的过程。不论是 FIX 促凝活性（FIX：C）下降或者作为辅因子的 FVIII 促凝活性（FVIII：C）下降，均可引起 FX 激活障碍最终导致凝血酶（FIIa）生成不足，止血血栓生成延迟，且脆性增加容易被清除，可以造成自发性或者与损伤程度不相符的过度出血。因此，血友病 A 及 血友病 B 临床表现类似。2
Factor VIII Coagulant Activity)
遗传方式
1、血友病 A 及血友病 B 遗传方式相同，均为 X 染色体连锁隐性遗传，由于男性只有一条 X 染色体，因此其携带的 F8 或 F9 基因发生致病性突变时即可导致 FVIII 促凝活性（FVIII：C）或 FIX 促凝活性（FIX：C）下降而发病。女性由于有两条 X 染色体，其中一条携带有缺陷基因时，携带者尚可维持正常或临界的 FVIII：C 及 FIX：C。因此，临床上血友病患者以男性为主，女性罕见。
2、根据婚配方式，以血友病 A 为例，一般有以下遗传方式
(1) 血友病 A 患者与正常女性结婚：其女儿均为携带者，儿子均为正常人；
(2) 正常男性与血友病 A 携带者女性结婚：其儿子有 50% 的概率为血友病 A 患者，女儿有 50% 的概率为血友病 A 携带者；
(3) 血友病 A 男性患者与女性携带者结婚，其儿子有 50% 的概率为血友病患者，女儿有 50% 的概率为携带者、50% 的概率为血友病 A 女性（2 条 X 染色体 F8 基因均有异常）；但是此种婚配方式很罕见，只有 1/107可能性。
(4) 血友病 A 男性患者和血友病 A 女性患者结婚，其所有子女均为血友病患者，这种婚配方式目前还未见报道。
3、女性血友病 A 或 B 患者很少见，最常见的是由于女性携带者（杂合子）在胚胎发育很早期阶段发生正常 X 染色体非随机失活（不均衡性 X 失活），即体内细胞正常 X 染色体灭活现象占主导，导致其 FVIII：C 或 FIX：C 下降而有出血表现，成为血友病患者。另外通过上述第三种婚配方式可以生育出纯合子女性血友病 A 或 B 患者，但是这种情况极其罕见。
4、特殊情况
大约有 30% 的血友病 A 患者无血友病家族史，称为散发病例，其原因一是患者家族中无其他成员患病，原因二为新发基因突变导致。这种新发基因突变通常是由正常男性精子发生突变所致，如某男性在生殖细胞减数分裂时发生内含子 22 或 1 倒位，遗传给女儿成为携带者，作为携带者的女儿再生育男孩时有为血友病患者的可能且无家族史。
流行病学
1、所有血友病患者中，血友病 A 占 80％~85％，血友病 B 占 15％~20％。
2、血友病的发病率没有种族或地区差异。
3、但由于经济等各方面的原因，血友病的患病率在不同国家甚至同一国家的不同时期都存在很大的差异。血友病曾因为通婚而在欧洲各皇室流行，后通过法医研究证实“皇室病”为血友病 B。我国 1986 至 1989 年期间在全国 24 个省的 37 个地区进行的调查结果显示，我国血友病的患病率为 2.73/100000 人口1。在男性人群中，血友病 A 的发病率约为 1/5000，血友病 B 的发病率约为 1/25000。女性血友病患者极其罕见。
3. Rallapalli PM, Kemball-Cook G, Tuddenham EG, et al. An interactive mutation database for human coagulation factor IX provides novel insights into the phenotypes and genetics of hemophilia B. J Thromb Haemost. 2013 Jul;11(7):1329-40. doi: 10.1111/jth.12276. PMID: 23617593.
