紧张型头痛

受教育水平和发作性 TTH患病率呈正相关⁹，而受教育水平与慢性紧张型头痛呈负相关，慢性 TTH 在受教育程度较低的人群中更为普遍。

1、一项中国台湾研究中，TTH 与疲劳有关，以及在女性中也与工作后缺乏放松的能力有关¹⁰。

2、在丹麦的一项纵向研究中，使用了多变量模型，结果显示年轻、女性、自评健康状况差、下班后不能放松以及每晚睡眠时间偏少均与 TTH 的发生有关¹¹。

一项青少年的研究中，发生慢性 TTH 的危险因素是基线水平的频发性头痛（即头痛发作频率≥7 天/月）以及女性¹²。

1、一个中国台湾老年队列中（年龄≥65 岁，平均年龄为 75±7.9 岁），过度使用急性头痛药物、有偏头痛病史以及抑郁的严重程度都是 慢性 TTH 的危险因素，过度使用药物是预测慢性每日头痛（Chronic daily headache，CDH）在 2 年内持续的不良预后因素¹³。

2、一项对患有 CDH 的青少年进行的为期 2 年的随访研究中，与 CDH 在 2 年内持续存在相关的因素是重度抑郁和药物过度使用¹⁴。其他

与偏头痛相比，在发作性 TTH 的发病机制中遗传因素似乎作用较小。然而，与发作性 TTH 相比，在慢性 TTH 的发生中遗传因素可能更为重要。

1、同卵双生子和同性异卵双生子在偶发性 TTH 和频发性 TTH 中的一致率分别为 5% 和 10%。这一发现可能表明，频发性 TTH 的遗传效应比偶发性 TTH 更为显著，尽管并没有对这两种情况进行直接比较¹⁵。对于慢性 TTH，由于样本量较小，无法从双胞胎研究中估计遗传率，但一项家庭聚集研究发现，慢性 TTH 患者的一级亲属患慢性 TTH 的风险增加了三倍¹⁶。

2、导致 TTH 的特定基因尚不清楚。研究发现，5-HTT 基因连锁多态区域（5-HTT-gene-linked polymorphic region，5-HTTLPR）和编码儿茶酚-O-甲基转移酶（Catechol‐O‐methyltransferase，COMT）的 Val158Met 多态性可能与慢性 TTH 及其表型的风险有关^17-19。相反，APOE（apolipoprotein E，载脂蛋白 E）-ε4 基因被认为对 TTH 具有保护作用²⁰。

1、肌筋膜机制

(1) 颅周肌肉压痛

颅周肌肉压痛是 TTH 患者最为显著且一致的表现，可出现在 TTH 患者的急性头痛期间，这表明肌筋膜组织在 TTH 的病理生理学中可能发挥作用^21-22。一项基于人群的研究发现进展为频发性 TTH 的患者，其肌肉压痛增加预示着较低的疼痛阈值²³。颅周肌肉压痛在急性头痛期间加重，并随着 TTH 发作的严重程度和频率的增加而增加^24-26。脊髓上和脊髓伤害性感受通路的敏化可能解释了 TTH 患者肌肉压痛增加的原因。与对照组相比，慢性 TTH 患者触诊的压力可引起慢性 TTH 患者更强的疼痛反应，表现为对刺激更剧烈的反应^27-28。

(2) 肌筋膜触发点

是骨骼肌中与紧张带（张力增加的肌肉纤维带）相关的过度应激点，在受压时会引起局部和牵涉性疼痛，在 TTH 的病理生理学中可能起重要作用。多项研究发现发作性 TTH 或慢性 TTH 患者肌筋膜触发点的相对频率高于对照组^29-30。

(3) 肌筋膜伤害性感受

肌筋膜伤害性感受由细有髓纤维和无髓纤维介导，这些纤维被有害的和无害的刺激所激活，包括肌肉拉伤或收缩、炎症和缺血³¹。头部、肩部和颈部肌肉的持续收缩被认为是通过外周伤害性感受器的敏化而导致 TTH 疼痛的发作³²。肌筋膜触发点伤害性感受的增加可能导致 TTH 患者出现中枢伤害性通路的敏化^33-34。

(4) 肌肉伤害性感受器

肌肉伤害性感受器可被多种炎症介质[如 5-羟色胺、缓激肽、P 物质和降钙素基因相关肽（Calcitonin gene-related peptide，CGRP）]激活，从而导致外周感觉传入纤维的激活和敏感化³⁵。与对照组相比，频发性 TTH 患者肌肉内注射炎性物质后疼痛敏感性增加³⁶，这可能与肌筋膜感觉传入的中枢敏化（中枢神经系统兴奋性增加）和外周敏化（外周伤害性感受器的阈值降低和反应性增强）有关³⁷，可能是由压痛肌肉中内源性炎症介质的释放所致³⁶。

2、血管机制

脑血管的血流动力学改变可激活三叉神经伤害性感受器并导致头痛³⁸。

(1) 与偏头痛相比，脑血管的痛觉传入在 TTH 中的重要性较小³⁹。与对照组相比，发作性 TTH 患者大脑前、中、后动脉的血流速度增加，而慢性 TTH 患者的大脑基底动脉和大脑中动脉的血流速度发生改变^40-42。这些发现可以通过 CGRP 和一氧化氮（Nitric oxide，NO）的血管扩张活性或交感神经功能受损来解释。

(2) 研究表明⁴³，硝酸甘油和头低位倾斜引起头痛均可导致慢性 TTH 患者的头痛严重程度显著增加。使用硝酸甘油后，慢性 TTH 患者和对照组患者的颈动脉血流量变化相似，但慢性 TTH 患者在头低位倾斜时颈动脉血流量高于对照组，可能是由于颅内静脉扩张所致⁴³。

发作性 TTH 转化为慢性 TTH 的机理尚不完全清楚。TTH 患者疼痛迁延化的机制可能包括脊髓背角或三叉神经脊束核的二级神经元敏化、脊髓上神经元的敏化，以及脊髓上结构如丘脑、边缘系统、运动皮质和躯体感觉皮质的抗伤害或调节活动的减少（图 3）。

1、中枢敏化

(1) 不同分型和病程 TTH

疼痛感知研究支持频发性 TTH 或慢性 TTH 患者存在痛觉过敏（对疼痛刺激更为敏感）和痛觉超敏（由通常无痛性刺激引起的疼痛）^{27,31,33,44-47}。痛觉过敏的非特异性和广泛性暗示了中枢疼痛处理区域的敏感化^31,48-49。一些研究发现中枢痛觉敏化与更为频繁的 TTH 发作之间存在关联^50-51。

(2) TTH 伴随合并症

合并症可能会改变 TTH 患者的疼痛敏感性。

1) 纤维肌痛是 TTH 患者一种重要伴随疾病，与发作性 TTH 患者相比，慢性 TTH 患者合并纤维肌痛的患病率增加了 2 倍，这意味着两种疾病之间存在共同的发病机制，例如中枢敏化⁵²。

2) 此外，TTH 患者颞下颌关节紊乱症状的发生率增加也表明与 TTH 相关的痛觉感知增加⁵³。

3) 心理疾病可能会影响患者对疼痛的易感性和应对策略。

4) 在患有 TTH 和偏头痛的患者中，高度抑郁和神经过敏症与头部和头外区域的疼痛敏感性增加有关⁵⁴。

5) 睡眠障碍在 TTH 患者中很常见。睡眠不足可能导致中枢敏化，慢性 TTH 患者的痛觉阈值降低即可证明这一点^55-56。

(3) 一氧化氮

一氧化氮（Nitric oxide，NO）可能参与脊髓痛觉通路和脊髓水平的中枢敏化⁵⁷。慢性 TTH 患者的血小板 一氧化氮合酶（Nitric oxide synthase，NOS）活性升高，反映出中枢上调了脊髓背角、三叉神经核和脊髓上结构神经元中 NOS 的活性⁵⁸。与 NO 相关的中枢敏化可能是原发性头痛疾病的一个重要的共同特征⁵⁷。用 NG-单甲基-L-精氨酸盐酸盐（NG-monomethyl-Larginine hydrochloride，L-NMMA）抑制后导致了 NO 水平的降低，减轻了慢性 TTH 患者的疼痛和肌肉硬度^59-60。这一结果支持了 NO 在 TTH 痛觉调节机制中的作用。

(4) 神经影像学结果

神经影像学发现，在 TTH 患者中，参与疼痛处理的皮质区域发生了功能性⁶¹和结构性^62-63的改变。与发作性 TTH 和发作性偏头痛患者相比，慢性 TTH 患者和慢性偏头痛患者边缘系统区域的灰质体积减少，如岛叶和前扣带皮质⁶³。发作性 TTH 和慢性 TTH 患者的边缘区灰质体积减少与更长的病程显著相关。此外，发作性 TTH 患者在疼痛期和无痛期，其岛叶、扣带回和躯体感觉皮质的结构改变是动态变化的^62,64。因此，影像学上的表现可能是频繁外周伤害性感受传入和中枢敏化的结果。

(5) 与慢性 TTH 相关的一些中枢机制与在慢性偏头痛中的机制相似（如痛觉感知增加、与 NO 相关的机制、合并症以及大脑结构和功能的异常）。慢性偏头痛和慢性 TTH 是两种不同的疾病，考虑到两者存在共同的病理生理学机制，因此可以推测中枢敏化是这两种疾病迁延化的关键因素。

2、下行痛觉调制功能障碍

下行疼痛调制系统的障碍可能是导致慢性 TTH 患者疼痛敏感性增加和中枢敏化的原因。与对照组相比，慢性 TTH 患者有伤害性屈肌反射的易化，这是一种多突触的脊髓屈肌反射，可能被脊髓上下行投射和弥漫性伤害抑制性控制（Diffuse noxious inhibitory controls，DNICs）抑制⁶⁵。慢性 TTH 患者对重复的伤害性感受传入的抑制也受到损害^66-67。

3、5-羟色胺

与对照组相比，发作性 TTH 患者的血小板和血浆 5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）水平升高，而且血小板 5-羟色胺的摄取指数减少^68-69。与对照组相比，慢性 TTH 患者的血小板和血浆 5-羟色胺水平正常或降低，而血小板 5-羟色胺的摄取指数是正常的^70-71。当 5-羟色胺的水平升高和摄取减少时，被认为是针对疼痛的一种生理性抗伤害反应，这些发现可能表明慢性 TTH 患者缺乏增加血浆 5-羟色胺以应答外周伤害性感受传入的能力 ⁴⁸。所以选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（Selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）（西酞普兰）比非选择性药物（阿米替林）能够更强地抑制 5-羟色胺再摄取，但并没有取得更好的治疗结果^72-73。此外，5-HTTLPR 基因多态性可能与慢性 TTH 的风险相关¹⁷。

4、内源性阿片类物质

内源性阿片类物质在调节伤害性信息传入中起着重要作用⁷⁴。阿片受体存在于中枢或外周伤害性传入纤维上，以及存在于参与下行痛觉调制的区域，如中脑导水管周围灰质、以及位于延髓吻侧腹侧区的中缝大核和中缝背侧⁷⁴。

来自全球疾病负担（Global Burden of Disease，GBD）研究的数据估计，2017 年全球有 8.824 亿新增的 TTH 病例²。在这项研究中，欧盟新增病例大约有 6360 万，美国新增病例大约有 4450 万^2-3。

1、一般人群患病率

(1) TTH 全球患病率为 11%~45%⁷⁵，是世界也是我国最常见（占 45.3%）的原发性头痛⁷⁶。不同研究和世界不同地区患病率的预估值有所不同^1-3，来自 GBD 研究的数据估计，2017 年全球患 TTH 的人数约为 23.3 亿^2,77，而美国有 1.216 亿人^3,78。从 1990~2017 年，美国的患病率增加了 31.7%³。在欧盟，2017 年 TTH 的患病率约为 1.737 亿²。

(2) 预估 TTH 的 1 年患病率在中国为 10.8%⁷⁶，约旦为 36.1%⁷⁹，美国为 38.3%⁹，欧洲为 80%，丹麦为 86.6%^80-81。

(3) 在大部分人群研究中^13,80,82-85，慢性 TTH 的全球患病率约为 2~3%，范围从 0.2%~4.8% 不等⁸⁶。

2、不同性别的患病率

TTH 患者以女性为主，性别患病率为 1.2：1，远远低于典型偏头痛的 3：1⁸¹。在大多数研究中，女性/女孩的慢性 TTH 患病率高于男性/男孩^83-84。丹麦的一项研究中发现女性的发病率是男性的 2.6 倍¹¹。我国紧张型头痛的年患病率男女比例约为 1∶1.81⁸⁷。

3、儿童和青少年的患病率

关于儿童和青少年 TTH 患病率的数据相对较少，2017 年 GBD 的研究发现，TTH 的全球患病率在 5~9 岁、10~14 岁和 15~19 岁的女性/女孩人群中分别为 12.1%、35.7% 和 35.8%，在男性/男孩人群中分别为 11.7%、34.5% 和 34.0%⁸⁸。与 2007 年相比，不同年龄组女性/女孩的患病率增加了 0.5~1.0%，不同年龄组男性/男孩的患病率增加了 0.9~1.3%⁸⁸。慢性 TTH 在青少年中很少见，患病率在 39 岁前增加，然后下降⁸⁶。一项针对中国台湾儿童的研究发现，在 12~14 岁青少年中慢性 TTH 的患病率为 1.0%⁸⁹。

4、偶发性 发作性 TTH 和疑似 TTH 的患病率

相关研究很少。偶发性 发作性 TTH 的平均估计患病率为 8.4%（范围为 3.3~17.7%），可能是 TTH 的平均估计患病率为 9.9%（范围为 0.4~27.3%）⁸⁶。这些研究中的大部分显示出患病率在男性和女性中相似。

1、根据 GBD 的研究数据，TTH 被列为全球第二大慢性疾病和损害最常见的原因⁹⁰。就伤残损失寿命年（years of life lived with disability，YLD）而言，TTH 负担最重的年龄组是 15~49 岁，2017 年在全球范围内，TTH 导致了 710 万患者 YLD，而偏头痛为 4720 万²。

2、在一项关于疾病负担的临床研究中，发作性 TTH 患者报告在过去 3 个月中平均损失了 2.3 个工作日和 1.6 个家庭工作日，而慢性 TTH 患者报告在过去 3 个月中平均损失了 8.9 个工作日和 10.3 天的家庭工作日⁹¹。