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肾性尿崩症

文献评审 2025-05-19·最新修订 2025-08-18
  • 徐德宇审核专家
    肾脏内科 苏州大学附属第一医院
  • 付春莉审核专家
    老年病科 山东大学齐鲁医院

2025年09月08日 更新要点

重点更新诊断流程和治疗方案：
1、诊断：完整流程见图 1
①诊断流程：判断是否为尿崩症 → 明确是中枢性还是肾性尿崩症 →病因诊断（成人多考虑高钙血症、锂盐中毒，儿童多考虑先天遗传性因素）；
②诊断试验可区分中枢性和肾性尿崩症，常用推荐为禁水-加压素联合试验（结果解读见表 2）；
③对于所有疑似肾性尿崩症的患者，推荐尽早进行基因检测。
2、治疗：
①病因治疗：如停用锂剂、纠正高钙血症、纠正尿路梗阻等；
②水分补充：包括饮水、静脉补液，纠正高钠性脱水。
③控制尿量：包括控制膳食来源、氢氯噻嗪、阿米洛利等药物治疗。点此查看完整治疗方案

基础知识

定义

尿崩症

尿崩症（diabetes insipidus，DI）是由于抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）的分泌减少或抵抗，导致肾脏集合管不能浓缩尿液，大量的低比重尿排出，同时伴有多饮、多尿、烦渴的临床综合征。尿崩症分为中枢性尿崩症和肾性尿崩症。

肾性尿崩症

肾性尿崩症（nephrogenic diabetes insipidus，NDI）指 ADH 分泌正常，由于肾脏的本身原因导致肾小管对抗利尿激素反应减弱或无反应，而引起的多尿。

病因

肾性尿崩症包括遗传性和后天获得性病因（表 1）。儿童中以遗传性病因为主。成人以获得性病因为主，尤其常见于长期摄入锂剂和高钙血症患者。
表 1 肾性尿崩症的常见病因
遗传性家族性 X-连锁隐性遗传（AVPR2 基因突变）
常染色体隐性或常染色体显性的遗传（AQP2 基因突变）
其他遗传性疾病
Bartter 综合征
肾单位肾痨（nephronophthisis）
胱氨酸病
家族性低镁血症伴高尿钙和肾钙质沉着症（familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis，FHHNC）
表观盐皮质激素过多综合征（apparent mineralocorticoid excess）
Bardet-Biedl 综合征
获得性肾脏疾病（髓质囊肿病、多囊肾、镇痛药肾病、梗阻性肾病、慢性肾盂肾炎、骨髓瘤肾病等）
高钙血症
低钾血症
药物（锂剂，两性霉素等）
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分类

根据病因分为遗传性肾性尿崩症和获得性肾性尿崩症。

发病机制

遗传性肾性尿崩症的发病机制

遗传性肾性尿崩症是由编码关键蛋白血管升压素 V2 受体（arginine vasopressin V2 receptor，AVPR2）或水通道蛋白 2（aquaporin-2，AQP2）的基因突变引起。
1、AVPR2 突变
(1) 约 90% 的遗传性肾性尿崩症由 AVPR2 基因突变引起1-2。
(2) 该基因位于 X 染色体（Xq28），呈 X 连锁隐性遗传，男性患者症状较重3-8。女性杂合子因为另一 X 染色体可以正常表达 AVPR2，往往症状不明显。但是在妊娠期间胎盘分泌更多的加压素酶，加速 AVP 清除，可以出现多尿症状。少数情况下如果正常的那条 X 染色体优先失活，而突变的 X 染色体在肾脏表达则会出现明显多尿症状9。
(3) 已报道逾 300 个家系中超 250 种 AVPR2 突变10，多数突变可导致蛋白质折叠错误，滞留于内质网，无法到达集合管主细胞的基底膜侧，阻碍与 ADH 的结合11-12，导致 ADH 的抗利尿、血管扩张及凝血因子的功能受到影响，但血管收缩和前列腺素作用不受影响。
2、AQP2 突变
(1) 约 10% 的遗传性肾性尿崩症由 AQP2 基因突变引起3,13-14。
(2) 该基因位于 12 号染色体，绝大多数为隐性遗传，少数表现为显性遗传15。
(3) 正常情况下在 AVP 的影响下，AQP2 在 ser-256 和 ser-264 处磷酸化，并从细胞内重新分布于腔膜，从而允许水顺浓度梯度从肾小管液中被重吸收至渗透压高的髓质间质。
(4) 隐性遗传患者携带纯合基因突变或者携带两个杂合突变的患者导致蛋白折叠错误，使得 AQP2 蛋白滞留在内质网而被降解，因此不能发挥作用。而在显性遗传患者的突变局限在蛋白 C 末端，引起水通道蛋白-2 磷酸化障碍16，不但自身功能丧失，而且影响野生型的蛋白功能（显性负性作用，dominant 一 negative effect）从而阻碍水通道蛋白 2 功能15,17。

获得性肾性尿崩症的发病机制

获得性肾性尿崩症与肾脏疾病、电解质异常或使用某些药物（尤其是锂剂）相关。
1、锂剂
(1) 长期使用锂剂是获得性肾性尿崩症常见原因。
(2) 动物实验显示，锂暴露（>4 周）导致集合管上皮重塑，主细胞数量减少18。而且锂暴露会降低小鼠集合管细胞系 mpkCCD 中 AQP2 表达，与 cAMP 水平无关19。
(3) 锂诱导患者尿液中 AQP2 排泄减少20。锂通过上皮钠离子通道（Epithelial sodium channel，ENaCs）进入细胞，产生毒性，ENaC 阻断剂（如阿米洛利）可改善锂诱导的肾性尿崩症的多尿症状21-23。
2、高钙血症
(1) 如果血浆钙浓度持续超过 2.75 mmol/L，可能会出现显著的肾脏浓缩功能障碍，而导致多尿。
(2) 钙在髓质沉积及肾小管间质损伤、高钙激活钙敏感受体影响亨氏袢和集合管钠重吸收，破坏髓质渗透梯度，从而损害尿液浓缩能力24。
3、低钾血症
(1) 持续的严重低钾血症（<3 mol/L）可损害尿液浓缩能力，研究表明集合小管对 ADH 的反应性减弱，部分可能通过减少 AQP2 的表达引起，同时升支粗段对氯化钠的重吸收减少也参与其中25。
(2) 低钾也影响尿素转运蛋白的下调导致尿液浓缩能力受损。
4、梗阻性肾病
梗阻性尿路病通过静水压抑制 AQP2 表达。
动物研究显示，双侧输尿管梗阻降低 AQP2 表达26，单侧梗阻仅在梗阻肾脏中显著27。梗阻解除后，AQP2 的下调仍可持续 30 天，与梗阻性肾病患者解除梗阻后仍存在多尿现象的临床表现相符28。

病理生理

1、尿液浓缩生理学
健康成人肾脏每日产生约 180 L 原尿29。
近端小管通过水通道蛋白 1（AQP1）重吸收大部分滤液30。尿液在亨氏袢降支细段通过 AQP1 开始浓缩31，但在髓质深部，浓缩机制可能涉及被动钠内流32。
升支粗段通过钠钾氯共转运蛋白 2（Na-K-Cl cotransporter 2，NKCC2）主动去除氯化钠，稀释尿液，形成逆流倍增33。远曲小管通过钠氯共转运蛋白进一步去除氯化钠。集合管水通透性由 AQP2 调节，AVP 通过 AVPR2 启动 cAMP-PKA 信号级联，促进 AQP2 转运至顶膜，浓缩尿液28,34。
2、AQP2 磷酸化
AQP2 在 Ser256、Ser264 和 Ser269 磷酸化增强水通道功能，Ser261 磷酸化减少35。Ser256 磷酸化对 AQP2 转运至质膜至关重要36-37，Ser269 磷酸化增强其膜保留38-39。Lys270 泛素化介导 AQP2 内吞，限制其功能40。

流行病学

肾性尿崩症的流行病学数据有限。奠基者效应导致某些地区（如加拿大新斯科舍、犹他州）发病率较高4,41。加拿大魁北克省 1988-1997 年估算 X 连锁肾性尿崩症发病率为 8.8/百万男性活产儿（范围 4.4-13.2/百万）4。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①轻度肾性尿崩症常见于老年人或慢性肾病患者，尿液最大渗透压<600 mOsm/kg H₂O；②中、重度肾性尿崩症表现为多尿（3~20 L/d）、烦渴、夜尿增多，常于10岁后发病；③遗传性肾性尿崩症患者常伴发育迟缓，无羊水过多，婴儿常因胃食管反流出现呕吐。2、辅助检查：①实验室检查：尿渗透压<200 mOsm/kg H₂O伴血清钠升高，提示尿崩症；②基因检测：推荐
  • 诊断
    临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
  • 鉴别诊断
    同类疾病的相似点和鉴别点
  • 治疗
    治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
  • 其他
    控制目标 | 预后 | 预防等

参考文献

文献评审日期：2025-05-19

1. Sands, J. M. & Bichet, D. G. Nephrogenic diabetes insipidus. Ann. Intern. Med. 144, 186–194 (2006).
2. Wesche, D., Deen, P. M. & Knoers, N. V. Congenital nephrogenic diabetes insipidus: the current state of affairs. Pediatr. Nephrol. 27, 2183–2204 (2012).
3. Sasaki, S., Chiga, M., Kikuchi, E. et al. Hereditary nephrogenic diabetes insipidus in Japanese patients: analysis of 78 families and report of 22 new mutations in AVPR2 and AQP2. Clin. Exp. Nephrol. 17, 338–344 (2013).
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感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

姚亚男、张艳、苍林

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