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遗传代谢病所致贫血

文献评审 2023-07-11·最新修订 2023-09-19

金涛审核专家
血液科沈阳市红十字会医院

基础知识

定义

1、遗传代谢性疾病（inherited metabolic disease）也称先天性代谢异常（inborn error of metabolism，IEM），是指一大类具有生化代谢异常标志物的疾病，它是由于编码人体代谢的某些基因编码发生突变而导致其编码的合成的酶、受体、载体等蛋白功能缺陷，从而引起代谢产物异常，经常累及呼吸、心血管、骨骼、内脏、肌肉、皮肤、神经等全身多器官系统，常造成患儿生长发育迟缓、智力低下以及脑损伤等，严重的病例可死于多脏器功能障碍或衰竭等危急重症，发病率占活产儿的 0.1/100 000~300.0/100 000¹。

2、国外相关报道，因遗传代谢性疾病导致死亡的患儿占新生儿重症监护室（NICU）死亡患儿的 1/4，罹患不同类型遗传代谢性疾病患儿约占活产新生儿的 4%~5%，其中 0.5% 存在代谢异常²，临床症状缺少特异性，多属于疑难杂症，易漏诊、误诊，诊断相对困难，诊断和分型依赖实验室检查。

3、遗传代谢病导致的贫血可以隐匿起病，也可以急性发病，容易被误诊为营养不良、感染、中毒、脓毒症、再生障碍性贫血、肿瘤或自身免疫性疾病等，以致延误治疗^3-5。

（1）红细胞生成障碍性贫血：红细胞生成障碍，多种因素导致红细胞生成减少。

（2）溶血性贫血：溶血性贫血是由于红细胞过早破坏导致红细胞寿命缩短，当红细胞破坏大于生成时出现溶血性贫血。

（3）失血性贫血：多种原因造成出血后红细胞减少或血红蛋白降低。

病因/分类

贫血病因复杂，多种先天性及后天性疾病可导致贫血。需要详细调查病史、饮食习惯、结合化验特点及评估脏器功能等检查，分析病因，鉴别诊断，正确治疗⁶。

1、根据病因贫血分三类（表 1）

（1）第一类为红细胞生成障碍，多种因素导致红细胞生成减少，如营养性贫血、再生障碍性贫血。

（2）第二类为红细胞破坏过多引起的溶血性贫血，如遗传性球形红细胞增多症。

（3）第三类为红细胞丢失增多所致失血性贫血。

表 1 贫血的病因、分类及疾病举例

病因及分类		疾病举例
红细胞生成障碍
先天性	原发性贫血	先天性造血功能衰竭性疾病：如先天性纯红细胞性再生障碍性疾病
	继发性贫血	有机酸代谢病，如：甲基丙二酸血症
		维生素代谢病，如：叶酸吸收不良
		铁代谢病，如：铁粒幼细胞性贫血
		线粒体病，如：Pearson综合征
		溶酶体病·如：戈谢病
后天性	造血原料缺乏	铁缺乏
		维生素B12缺乏
		叶酸缺乏
		低蛋白性营养不良
	非造血原料缺乏	肾性贫血
		内分泌疾病，如：甲状腺功能减低症
		炎症性贫血
		白血病
		恶性肿瘤
		造血功能衰竭（获得性再生障碍性贫血）
		中毒
溶血（红细胞破坏增多）
先天性	红细胞膜异常	遗传性球形红细胞增多症
	酶缺陷	葡萄糖一6一磷酸脱氢酶缺乏症
	血红蛋白病	地中海贫血
后天性	免疫性溶血	免疫性血管炎·自身免疫性溶血性贫血
后天性	非免疫性溶血	血栓性微血管病·运动后的机械性红细胞破坏
失血（红细胞丢失增多）
先天性	凝血功能障碍	血友病及先天性其他凝血因子缺乏
先天性	血管病变	巨大血管瘤·消化道畸形
后天性	止血功能障碍	血小板减少性紫癜
	外伤
	中毒	凝血功能障碍自发出血·如：鼠药中毒

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2、遗传代谢病引起的贫血类型及程度与病因、合并症及营养状况有关，与其他疾病导致的贫血类似。

（1）根据红细胞形态，贫血分为大细胞（巨幼细胞性贫血）、正细胞和小细胞性贫血；

（2）按照贫血发病的急缓，可分为急性、慢性和间歇性贫血；

（3）根据血液中血红蛋白水平降低程度的不同，分为轻、中、重和极重度贫血⁶。

发病机制

遗传代谢病遗传方式多种多样，包括常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传、X 连锁遗传和线粒体基因遗传病，其中以常染色体隐性遗传病最为常见。如果染色体缺失或重复区域含有编码某种代谢相关蛋白的基因，也会导致遗传代谢病。遗传代谢病所致贫血的遗传异质性及个体差异显著。

红细胞生成障碍性贫血

1、维生素 B12 吸收、转运和代谢障碍

遗传性维生素 B12、叶酸或硫胺素代谢障碍导致红细胞脱氧尿苷向胸苷转化障碍，DNA 合成减速，胞核成熟延迟，可引起大细胞性贫血。

（1）维生素 B12 吸收和转运障碍

1）内因子缺乏症：

① 遗传性内因子缺乏症是由于 GIF 基因（OMIM609342）缺陷导致维生素 B12 转运和吸收障碍，为常染色体隐性遗传病。

② 内因子由胃壁细胞合成，在十二指肠内与维生素 B12 结合形成内因子-维生素 B12 复合体，于回肠远端在肠黏膜细胞刷状缘与钴胺素受体结合通过胞内吞的方式转入细胞内，并在溶酶体内与维生素 B12 分离。游离的维生素 B12 从细胞进入血液循环与 TCⅡ 结合，转运至各种细胞^7-8。

2）TCⅡ 缺乏症：

TCⅡ 是一种血浆球蛋白，由 TCN2 基因编码，是维生素 B12 的主要转运蛋白⁷。

3）Imerslund-Grasbeck 综合征：

是由于维生素 B12 的选择性吸收不良导致的维生素 B12 缺乏和近端肾小管蛋白的重吸收受损所致，分为Ⅰ型和 Ⅱ 型，分别由 CUBN 和 AMN 基因致病性变异所致，为常染色体隐性遗传病。

（2）细胞内维生素 B12 代谢障碍

1）维生素 B12 在体内以多种形式存在。

2）腺苷钴胺素是甲基丙二酰辅酶 A 变位酶的辅酶，甲基钴胺素是蛋氨酸合成酶和蛋氨酸合成酶还原酶的辅酶。

3）由于代谢缺陷的不同，细胞内维生素 B12 代谢障碍可导致三种生化表型（甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症、单纯型甲基丙二酸血症或单纯同型半胱氨酸血症）。

① 与腺苷钴胺素代谢相关的基因包括 MMUT、MMAA、MMAB 和部分 MMADHC，疾病表现为单纯型甲基丙二酸血症^9-10。

② 与腺苷钴胺素和甲基钴胺素代谢相关的基因包括 MMACHC、HCFC1、PRDX1、THAP11、ZNF143、LMBRD1、ABCD4 和部分 MMADHC，疾病表现为甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症^9-10。

③ 与甲基钴胺素代谢相关的基因包括 MTR 和 MTRR，表现为单纯同型半胱氨酸血症。

4）除 HCFC1 基因缺陷为 X-连锁遗传病外，其他维生素 B12 代谢障碍均为常染色体隐性遗传病。

2、叶酸摄入和利用不足

叶酸吸收、转运和代谢途径的酶缺陷也可引起巨幼红细胞性贫血。如遗传性叶酸吸收不良患儿，常表现为间歇性贫血，在感染时贫血加重^11-12。

（1）遗传性叶酸吸收障碍

是一种罕见的容易治疗的常染色体隐性遗传病，由于 SLC46A1 基因编码的质子偶联叶酸转运子功能异常导致肠道叶酸吸收障碍，并且叶酸无法透过血脑屏障转运进入脑内。

（2）二氢叶酸还原酶（dihydrofolatereductase，DHPR）缺乏症

编码 DHPR 的基因 DQPR 负责将二氢叶酸转化为四氢叶酸，为嘌呤、胸苷酸和某些氨基酸的合成提供甲基¹³。

3、尿苷单磷酸合成酶（uridine monophos phate synthetase，UMPS）缺乏症

又称为遗传性乳清酸尿症，是一种常染色体隐性遗传病，致病基因为 UMPS。UMPS 缺陷导致乳清酸产生过量，嘧啶核苷酸生成减少，细胞分裂受损，引起贫血及脑损害，尿有机酸分析显示乳清酸增高¹⁴。

4、硫胺素反应性巨幼细胞性贫血（thiamine-responsive megaloblastic anemia，TRMA）

硫胺素反应性巨幼细胞性贫血综合征也称为罗杰斯（Rogers）综合征或硫胺素代谢功能障碍综合征 1 型，病因为 SLC19A2 基因编码的硫胺素转运蛋白 1 缺陷，为常染色体隐性遗传病。

5、甲羟戊酸尿症

甲羟戊酸尿症是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由于编码甲羟戊酸激酶的基因 MVK 缺陷导致甲羟戊酸激酶缺乏症，胆固醇和类异戊二烯的合成障碍，甲羟戊酸蓄积，是一种自身炎症性疾病。

6、先天性骨髓造血衰竭

先天性骨髓造血衰竭是一组严重遗传病，因多个调控基因变异影响造血细胞 DNA 修复、端粒生物学及核糖体生物转化，导致造血功能异常，引起血细胞减少、骨髓异常增生、髓系白血病等，主要疾病有范可尼贫血、先天性角化不良、Diamond Blackfan 贫血和 Shwachman Diamond 综合征^15-16。

（1）范可尼贫血

迄今已知有 22 个基因（FANCA、FANCB、FANCC、FANCD1、BRCA2 等）致病变异造成 DNA 修复异常，绝大多数呈常染色体隐性遗传，2% 的患者为 X 连锁遗传方式。

（2）先天性角化不良

是由于染色体端粒酶异常所致，病因为 DKC1、TERC、TERT、NOLA2、NOLA3 或 WRAP53 致病变异。

（3）Diamond Blackfan 贫血

已知 19 个核糖体蛋白调控基因与 Diamond Blackfan 贫血发病相关，多数由于基因单倍体剂量不足致病，染色质纺锤体功能和核糖体生物转化异常，影响大小核糖体亚单位的结构和功能。

（4）Shwachman Diamond 综合征

为常染色体隐性遗传病，病因为 SBDS 基因致病变异。

7、难治性缺铁性贫血

是一种常染色体隐性遗传病，血象特征为缺铁性小细胞低色素性贫血，由于编码跨膜丝氨酸蛋白酶 6 基因 TMPRSS 6 变异引起铁调素异常升高。铁调素升高，加快了膜铁转运蛋白 1 的降解，小肠上皮细胞和巨噬细胞向血液中输送铁减少，导致缺铁性小细胞低色素性贫血^17-18。

8、遗传性铁粒幼细胞性贫血

血红素合成和代谢过程中多种酶的缺陷可引起遗传性铁粒幼细胞性贫血，多数患者表现为单纯贫血和骨髓含环形铁粒幼细胞增多。

（1）X 连锁铁粒幼细胞贫血

由于 ALAS2 基因致病性变异导致红细胞特异性 5-氨基乙酰丙酸合酶缺陷，铁利用障碍，是最常见的遗传性铁粒幼细胞性贫血，为 X 连锁遗传病。

（2）线粒体病

1）铁粒幼细胞贫血是线粒体病患者最常见的血液系统异常，有核红细胞线粒体内血红素合成障碍，血红素合成调节蛋白的铁硫簇形成不足或者红系前体中线粒体蛋白生成缺陷，阻碍了细胞内铁利用，导致铁在线粒体中滞留和蓄积。

2）多种核基因（SLC25A38、GLRX5、HSPA9、YARS2 或 FECH）或线粒体基因致病性变异可引起铁粒幼细胞性贫血，可表现为非综合征形式及综合征形式。其中综合征形式的疾病如肌病、乳酸酸中毒和铁粒幼细胞贫血（myopathy，lactic acidosisand sideroblastic anemia，MLASA）。

溶血性贫血

溶血性贫血病因分为内源性和外源性两类疾病，外源性溶血性贫血病因通常为获得性疾病，如免疫、物理或化学因素等外力作用破坏红细胞；内源性疾病是由于红细胞膜、血红蛋白和红细胞胞内酶的遗传缺陷所致⁶。

1、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G-6-PD）缺乏症

（1）G-6-PD 缺乏症又称蚕豆病，是人类最常见的遗传性红细胞酶缺陷病，为 X 连锁不完全显性遗传病。

（2）G-6-PD 存在于红细胞表面，在磷酸戊糖旁路途径中催化 6-磷酸葡萄糖脱氢，生成 6-磷酸葡萄糖酸和二氢烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，后者在谷胱甘肽还原酶的催化下，将氧化型谷胱甘肽转化为还原型谷胱甘肽。

（3）G-6-PD 缺乏时谷胱甘肽合成减少，红细胞氧化损伤，易因变形性降低而引起溶血。

2、丙酮酸激酶（pyruvate kinase，PK）缺乏症

（1）编码丙酮酸激酶的基因 PKLR 致病性变异导致红细胞丙酮酸激酶缺乏症，是引起溶血性贫血的常见原因，为常染色体隐性遗传病。

（2）丙酮酸激酶缺乏会降低红细胞 ATP 的产生，红细胞变形能力下降，也会引起细胞内钾和水的丢失。

3、谷胱甘肽合成酶（glutathione synthetase，GSS）缺乏症

红细胞 GS 缺乏是最常见的谷胱甘肽代谢病，由于 GSS 基因突变引起，为常染色体隐性遗传病。

4、嘌呤核苷磷酸化酶（Purine nucleoside phosphorylase，PNP）缺乏症

PNP 缺乏症是一种原发性免疫缺陷病，以反复感染、神经症状和自身免疫性疾病为特征，由于 PNP 基因突变引起，为常染色体隐性遗传病。

5、γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-glutamyl cysteine synthetase，γ-GCS）缺乏症

（1）γ-GCS 缺乏症是涉及 γ-谷氨酰循环酶的 4 种疾病之一。其他 3 种疾病是 5-氧丙啉尿症（一种严重或广泛的谷胱甘肽合成酶缺乏症）、γ-谷氨酰转肽酶缺乏症和前面提到的 GS 缺乏症。

（2）除 γ-谷氨酰转肽酶缺乏症外，所有患者均伴有溶血性贫血。

（3）γ-GCS 是催化谷胱甘肽合成的第一步和限速步骤。γ-GCS 缺乏症是由于 GCLC 基因变异导致，为常染色体隐性遗传病。

6、遗传性卟啉病

（1）遗传性卟啉病是一组严重的代谢病，已知多种类型，遗传方式不同，其中先天性红细胞生成性卟啉症是最常见的皮肤卟啉病。

（2）目前较为明确的是分别由于 FECH、ALAS2 和 CLPX 基因缺陷所致常染色体隐性遗传卟啉病。

7、肝豆状核变性

又称为威尔逊氏病，病因为 ATP7B 基因致病变异，是一种常染色体隐性遗传病，铜沉积在肝、脑、肾、角膜等组织，引起急性或慢性肝病、锥体外系损害、Coombs 试验阴性的溶血性贫血、肾小管功能损害、血尿、蛋白尿和代谢性骨病等症状。

8、卵磷脂：胆固醇酰基转移酶（Lecithin：cholesterol acyltransferase，LCAT）缺乏症

卵磷脂：胆固醇酰基转移酶缺乏症是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由于 LCAT 基因缺陷导致血浆卵磷脂：胆固醇酰基转移酶活性缺陷，高密度脂蛋白与胆固醇代谢障碍。

失血性贫血

根据失血发生的急缓，分为急性失血后贫血与慢性失血性贫血。

（1）急性失血性贫血的常见原因为外伤或术后出血，消化道出血（如食管静脉曲张破裂、消化道溃疡）、出血性疾病（如血友病、血小板减少性紫癜）、内脏破裂（如肝脾破裂、动脉瘤破裂）亦可导致急性失血。

（2）慢性失血性贫血的病因复杂，如慢性胃肠疾病、反复鼻出血、肺结核、支气管扩张、出血性毛细血管扩张症、肿瘤或肠道寄生虫病等⁶。

流行病学

1、红细胞生成障碍性贫血

（1）X 连锁铁粒幼细胞贫血：患者多于 20 岁左右出现贫血。

（2）线粒体 DNA 大片段缺失导致的 Pearson 综合征常于婴幼儿期发病。

（3）Kearns-Sayre 综合征多在 20 岁以下发病。

2、溶血性贫血

（1）葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症：我国广东、广西、福建、海南、贵州等南方省市发病率较高。

（2）地中海贫血：我国南方发病率较高。

（3）遗传性球形红细胞增多症：北欧和北美地区发病率最高，约 1/2000¹⁹。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①概述：遗传代谢病表型异质，常累及多系统，以神经系统损害为主，贫血为常见表现，可表现为大细胞性或溶血性贫血，常伴其他脏器损害。②红细胞生成障碍性贫血：维生素B12、叶酸代谢异常致巨幼贫；先天性骨髓衰竭病及铁粒幼细胞性贫血伴环形铁粒幼细胞；TRMA呈三联征。③溶血性贫血：G-6-PD缺乏诱发急性溶血，PK缺乏致慢性溶血，GSS缺乏伴代谢性酸中毒，PNP缺乏合并自身免疫性溶血，

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2023-07-11

1. Mastrangelo M. Actual Insights into Treatable Inborn Errors of Metabolism Causing Epilepsy. J Pediatr Neurosci. 2018 Jan-Mar;13(1):13-23. doi: 10.4103/JPN.JPN_160_16. PMID: 29899766; PMCID: PMC5982487.

2. 邵肖梅，叶鸿瑁，丘小汕 . 实用新生儿学 [M].4 版 . 北京：人民卫生出版社，2011

3. 刘怡，刘玉鹏，张尧，等．中国1003例甲基丙二酸血症的复杂临床表型，基因型及防治情况分析［Ｊ］．中华儿科杂志，2018,56（6）：414-420.

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