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病毒性心肌炎

VIRAL MYOCARDITIS

文献评审 2024-09-26·最新修订 2025-01-14
  • 邱茹洁审核专家
    心血管内科 武汉亚洲心脏病医院
  • 陈晨审核专家
    心血管内科 首都医科大学附属北京安贞医院
  • 张冯筱审核专家
    心血管内科 华中科技大学同济医学院附属协和医院

基础知识

定义

病毒性心肌炎是明确由病毒引起的心肌炎性疾病，伴心肌炎症细胞浸润和（或）非缺血性坏死1，临床表现从轻微症状（疲劳和呼吸短促）到心源性休克、猝死都可出现。

病原学

心肌炎的病因包括感染性和非感染性因素，在感染性病因中，病毒是最常见的病原体。在北美和欧洲，最常见的病毒是细小病毒 B-19 和人疱疹病毒 6 型（human herpesvirus 6；HHV6），其次是 EB 病毒、肠道病毒、人巨细胞病毒和腺病毒。近期医学文献发表了多例 2019 冠状病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）和流感相关的心肌炎的病例报告。
1、原发性嗜心性病毒
可以从心脏清除的原发性嗜心性病毒，包括腺病毒和肠道病毒，如柯萨奇 A 组病毒、柯萨奇 B 组病毒和埃可病毒，病毒复制可导致心肌细胞直接损伤2，是引发急性心肌炎和炎症性心肌病的明确病因3。近年来肠道病毒介导的急性心肌炎病例主要见于新生儿和婴幼儿4。
2、嗜血管病毒
嗜血管病毒包括隶属于红细胞病毒科的细小病毒 B19（parvovirus B19，B19V）。一些研究发现，细小病毒 B19 是心肌炎最常见的致病病毒5-6。B19V 似乎可以同时引起病毒介导和病毒引发的心肌炎。特别是在儿童中，B19V 可能引起与急性心肌炎相关的全身性感染，在血浆和心肌中均可检测到 B19V。在成人中，B19V 与急性心肌炎和慢性炎症性心肌病相关7，在这些受试者的心肌中检测到了不同滴度的病毒基因组，而在血液中普遍检测不到。
3、嗜淋巴细胞病毒
属于疱疹病毒科、终生持续存在的嗜淋巴细胞病毒，如人类疱疹病毒 6 型（human herpesvirus 6，HHV6）、EB（Epstein-Barr）病毒和人巨细胞病毒；
4、间接引发心肌炎的病毒
通过激活免疫系统间接引发心肌炎的病毒8-9，包括人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）、甲型流感病毒和乙型流感病毒。
5、冠状病毒科病毒
以及隶属于冠状病毒科的病毒，包括中东呼吸综合征冠状病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）、严重急性呼吸综合征冠状病毒（severe acute respiratory syndrome Coronavirus，SARS-CoV）和新型冠状病毒（SARS-CoV-2）。

发病机制

病毒的作用

这些病毒具有血管紧张素转换酶 2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）嗜性，可能会直接介导心脏损伤。冠状病毒通过细胞因子介导的心脏毒性，或通过触发针对心脏成分的自身免疫反应间接引发心肌炎10。
1、腺病毒和肠道病毒
(1) 这些病毒通过与一种共同的跨膜受体（柯萨奇病毒和腺病毒受体11）结合感染心肌细胞，从而诱发直接心肌损伤，如细胞骨架破坏12，甚至在病毒清除后仍会触发不受控制的免疫反应。这些病毒是溶细胞病毒的代表，通过在宿主细胞内诱导病毒复制，随后细胞裂解释放病毒，从而引发心肌炎。
(2) 腺病毒和肠道病毒在心肌细胞中持续存在，导致这些患者出现左心功能不全、临床预后不良和死亡率增加8,13。然而，在由肠道病毒或腺病毒诱发的心肌炎患者中，约有 50% 可以完全康复而不遗留任何损害，这被称为心肌炎痊愈14。
(3) 有研究发现基因组 RNA 5′端缺失被认为是病毒得以在心脏中持续存在的可能机制15。事实上，后来的一项研究表明，能够持久存在的柯萨奇 B 组肠道病毒在其基因组 RNA 中存在 5′端缺失，在病因不明的扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）患者中，这些病毒可以通过病毒蛋白酶 2 A 的蛋白水解活性损害心肌细胞功能16。
2、细小病毒 B19
(1) B19V 在严重病毒血症期间可能引起急性心脏感染17，但 B19V 感染也可在心脏中持续存在，并伴有病毒再激活18。这种嗜血管病毒可进入内皮细胞，并触发由毒性非结构病毒蛋白 NS1 介导的促炎细胞因子的释放19。内皮细胞 B19V 感染可诱导心肌细胞凋亡，如体外与心肌细胞共培养的 B19V 感染的内皮细胞所示20。持续严重的心脏炎症，特别是在急性 B19V 感染的情况下，可能导致心肌细胞坏死21。
(2) 心脏组织中 B19V DNA 的存在可能表明 B19V 是心肌炎的非特异性旁观者，而不是导致疾病的主要病原体22。只有在心脏组织中存在高复制的 B19V DNA（每 μg 心脏 DNA>500 个病毒 DNA 复制）才被认为与心肌炎有关23。
3、疱疹病毒科
属于疱疹病毒科的病毒（如 EB 病毒、HHV6 和巨细胞病毒）可在患者体内终生存在。最常见的心脏疱疹病毒 HHV6 同样感染 T 细胞，这一病毒可分为 HHV6 A 和 HHV6 B 亚型。值得关注的是，HHV6 基因组可以整合到体细胞或生殖细胞的 DNA 中24。整合的 HHV6 拷贝是否能被重新激活并诱发心肌炎尚未明确。
4、HIV、丙型肝炎病毒，甲型和乙型流感病毒
与 HIV25、HCV26或流感病毒27感染相关的心肌炎被认为是由免疫介导作用引起。HCV 感染的持续性和 DCM 的进展与患者的遗传背景有关，HLA-DPB 1*0901 和 HLA-DRB 1*1201 等位基因在这些患者中更为普遍26。
5、冠状病毒科
(1) COVID-19 患者心肌损伤的可能机制包括由辅助性 T 细胞 1（T helper cell 1，Th1）和辅助性 T 细胞 2（T helper cell 2，Th2）应答失衡触发的细胞因子风暴引起心肌损伤28-29，以及由 SARS-CoV-2 感染引起的呼吸功能障碍和低氧血症30。
(2) 心肌损伤也可能归因于 ACE2-血管紧张素（1-7）轴活性降低31，这一调节轴作为血管紧张素 II 信号转导的反向调节元件具有心血管保护作用32。此外，ACE2 是冠状病毒（包括 SARS-CoV33和 SARS-CoV-234-35）进入宿主细胞时的入侵受体。Nicin 及其同事发现，射血分数降低或主动脉狭窄的心力衰竭患者的心肌细胞、周细胞、成纤维细胞、内皮细胞和白细胞均表达 ACE236。

免疫细胞的作用

1、总述
(1) 病毒所致炎症性心肌病的致病过程在概念上可以分为三个阶段：
1) 在急性期，病毒进入细胞并激活固有免疫应答（可持续 1-7 天）；
2) 在亚急性期，适应性免疫应答被激活（可持续 1-4 周）；
3) 而慢性期可持续数月至数年，在这一阶段，病毒清除延迟或病毒清除无效，同时出现慢性炎症和心脏重构，并由此导致 DCM37。
(2) 相关机制
1) 感染后，固有免疫应答被激活。激活的固有免疫细胞和心肌细胞会释放出细胞因子、趋化因子、干扰素和警报素，致使固有免疫细胞进一步激活并归巢至心脏，这些固有免疫细胞包括肥大细胞、中性粒细胞、树突状细胞、单核细胞和巨噬细胞38。单核细胞和巨噬细胞是在心肌炎患者和心肌炎实验模型中发现的主要炎症细胞亚群38。
2) 心脏内固有免疫应答的激活具有抗病毒作用，因而对宿主有益，但固有免疫系统的过度或持续激活可导致过度的和/或慢性的炎症进程，由此触发心肌损伤和重构，最终导致心功能障碍39。
2、肥大细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞
肥大细胞是最早对心脏病毒感染作出反应的细胞之一。肥大细胞在感染后 6 小时内脱颗粒，产生促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor，TNF）、白细胞介素-1β 和-4（interleukin-1β and-4，IL-1β 和 IL-4）。病毒感染还会引起防止心肌炎发展的自然杀伤细胞40-41和树突状细胞42募集。
3、中性粒细胞
中性粒细胞处于抵抗感染的第一道防线，其动员比任何其他固有免疫细胞的浸润都要早。中性粒细胞可以通过一种称为 NETosis 的特定过程使炎症反应持续发生，这一过程还涉及了中性粒细胞胞外诱捕网的形成。中性粒细胞（和单核细胞）释放的警报素 S100A8 和 S100A9 也参与了炎症性心肌病的促发。
4、单核细胞
单核细胞是心肌中的关键效应细胞43，在心脏浸润细胞中占主要比例。单核细胞是一种异质的多功能细胞群，在心肌炎的发病机制中起着关键作用。不同单核细胞亚群在心肌炎小鼠模型中的作用已有研究，但迄今为止尚未在心肌炎患者中得到验证。
5、T 细胞和 B 细胞
T 细胞，以及在一定程度上对病毒抗原具有特异性的 B 细胞，是心肌炎实验模型中引起心脏损伤的关键介质44-48。
(1) T 细胞系的激活被认为是引发自身免疫性心肌炎和自身免疫性炎症性心肌病的主要病理生理机制49。存在活化 T 细胞对于病毒性心肌炎患者发生心脏损伤至关重要。
(2) B 细胞是天然免疫系统和获得性免疫系统之间的重要纽带。除了抗原特异性 B 细胞受体，B 细胞也表达 Toll 样受体（Toll-like Receptors，TLRs）。TLR 信号与 B 细胞活化和耐受相关，并与多种病理状态有关，如病毒性心肌炎和脓毒性心肌病50。
(3) 关于 B 细胞在炎症性心肌病中作用的大部分信息来源于与 DCM 有关的自身抗体的识别50。自身抗体，如抗 β1-肾上腺素能受体、线粒体成分、心肌肌球蛋白重链亚型、心肌肌钙蛋白、Na+/K+-ATP 酶和其他心脏相关蛋白的抗体，可能导致心脏功能异常50。此外，对亚急性或慢性炎症性心肌炎患者的研究结果表明，CD20+B 细胞可能在炎症性心肌病中具有病理生理作用51。
6、嗜酸性粒细胞
嗜酸性粒细胞增多症患者经常发生心肌病52。主要碱性蛋白是嗜酸性颗粒中含量最多的蛋白，其具有血栓形成倾向，由此导致了嗜酸性粒细胞性心肌炎患者血管血栓栓塞的高发病率53。

流行病学

1、病毒检出率
(1) 在过去二十年中，与肠道病毒或腺病毒相比，在心肌炎患者的 EMB 样本中检测到 B19V 和 HHV6 的机率更高，而有约 30% 的患者为多重病毒感染8,54。
(2) 在婴儿中，近 5 年来观察到了大量由肠道病毒引发的急性心肌炎病例55-57。
(3) 不同年代，对引发炎症性心肌病病毒的检出情况不同，详见图 1。
图 1 随着时间推移，与炎症性心肌病相关的主要病毒58
图片预览
注：多年来，被识别出与炎症性心肌病相关的病毒数目不断增加。这一变化部分由于随时间推移，人们有意识地进行更广泛的病毒种类检测，部分由于心脏中出现了新病毒或病毒基因型。严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）和 SARS-CoV-2 与炎症性心肌病之间的联系尚不清楚。“（？）”表示不清楚，需要进一步研究；HIV，人类免疫缺陷病毒。
2、患病率
(1) 根据部分估计，1%~5% 急性病毒感染患者有可能累及心肌。
(2) COVID-19 相关心肌炎
1) 在中国武汉，Shi 等人研究发现，19% 至 28% 的 COVID-19 患者出现了心脏损伤，并发现心脏损伤与患者预后较差相关59。
2) 在全球卫生研究网络的一项回顾性队列研究中，5% 的 COVID-19 患者出现新发心肌炎，6 个月的总死亡率为 3.9%60。与未感染 COVID-19 的患者相比，感染 COVID-19 的患者患心肌炎的风险增加 16 倍。2020 年至 2021 年，COVID-19 心肌炎的诊断与感染 COVID-19 住院患者人数的增加成正比61。
(3) 登革热病毒相关心肌炎
巴西的一项研究发现 15% 的登革热患者出现肌钙蛋白或 B 型利钠肽水平升高。另一项研究发现在登革热病毒感染的儿童中一过性左室收缩和舒张功能异常较常见，且与血浆渗漏的严重程度相关62。在登革热死亡患者尸检时，在心肌细胞中检测到了登革热病毒抗原63-64。
3、分布特征
(1) 大部分患者都是健康的年轻人。儿童、孕妇和免疫功能低下者为易感人群。大多数病例系列的中位发病年龄在 30~45 岁之间，且男性多于女性（男性患病率在 60 %-80 % 之间）65-72。
(2) 许多种类的病毒感染具有明显的季节性分布特征。例如，流感病毒在冬季流行，而在夏季和秋季，肠道病毒的检出率更高，包括柯萨奇 A 组、柯萨奇 B 组病毒以及埃可病毒3。然而，区域气候的差异也会影响到病毒感染的季节性变化3。

病理生理

1、心肌炎最初由于病毒的直接入侵及其随后在心肌内部或周围的复制，使心脏组织因感染因子的浸润和复制而被破坏，导致心肌坏死73-74。随后，宿主细胞免疫反应和致病因子激活了宿主免疫细胞的毒性作用。病毒在心肌中长期存在与心肌功能（即左心室）的进行性恶化有关。一旦病毒基因组被消除，心脏功能就会有明显的改善75。
2、病毒性心肌炎可分为三个阶段：
(1) 急性期（1-7 天）
表现为病毒的细胞毒性作用和心肌局灶性或弥漫性坏死，后暴露于宿主蛋白和激活固有免疫应答。腺病毒和肠道病毒引起直接的细胞毒性，而细小病毒侵袭内皮细胞并释放促炎症细胞因子。流感引起 T 细胞调节的炎症反应。
(2) 亚急性期（1-4 周）
伴随 T 细胞和 B 细胞的活化，自身免疫介导的损伤增加，随后产生心脏自身抗体和炎症蛋白。合并扩张型心肌病的心肌炎患者的抗 β-肌球蛋白抗体浓度高于对照组。
(3) 恢复性或慢性期
1) 恢复性或慢性期取决于心肌细胞中病毒基因组的存在或消除。
2) T 细胞介导的慢性炎症导致心肌重构和弥漫性心肌纤维化，影响心功能障碍，导致扩张型心肌病及其后遗症，如心力衰竭（congestive hearts failure，CHF）、室性心律失常和心电图异常。Th17 细胞在心肌炎的慢性期过程中具有非常重要的作用76。
3) 研究发现，病毒性心肌炎的慢性化取决于良好的宿主遗传背景，其中 31% 的患者是肌联蛋白、细丝蛋白 C 和桥粒斑蛋白等致病基因的携带者77。进一步了解在亚急性期和慢性期作为免疫反应调节剂的微小 RNA（miRNA），有望为持续和进展的心功能不全患者提供更多的启示78。

分类

病理学分类

1、急性心肌炎
发病在 30 d 内，组织学特征为炎症细胞浸润（镜下炎症细胞>14 个 /mm2 单个核白细胞）79和心肌细胞损伤（图 2-1A）。其中，如镜下观察到炎症细胞弥漫性浸润（镜下炎症细胞>50 个 /mm2）伴明显心肌细胞坏死为暴发性心肌炎80。
2、慢性活动性心肌炎
心肌炎发病≥30 d，组织学特征仍有炎症细胞浸润和心肌细胞损伤（图 2-1B）。
3、慢性稳定性心肌炎
心肌炎发病≥30 d，组织学特征仍有炎症细胞浸润，无心肌细胞损伤。
4、慢性炎症性心肌病
心肌炎发病≥30 d，组织学特征为明显心肌纤维化伴 / 不伴炎症细胞浸润，无心肌细胞损伤（图 2-1C）。
图 2 急性心肌炎、慢性活动性心肌炎和慢性炎症性心肌病病理图81
图片预览
注：1A：急性心肌炎苏木素-伊红染色；1B：慢性活动性心肌炎苏木素-伊红染色；1C：慢性炎症性心肌病马松染色，蓝色为胶原纤维，红色为心肌组织。

细胞学分类

根据炎症浸润细胞特征可分为淋巴细胞性心肌炎、嗜酸性粒细胞性心肌炎（eosinophilic myocarditis，EM）、巨细胞性心肌炎（giant cell myocarditis，GCM）（图 3）。淋巴细胞性心肌炎以病毒感染为主，而 EM、GCM 常与心脏毒性物质、药物过敏、自身免疫、全身性疾病等有关81-82。
图 3 淋巴细胞性心肌炎、嗜酸性粒细胞性心肌炎及巨细胞性心肌炎 HE 染色及免疫组化染色代表性图片81
图片预览
注：左侧列图片中箭头所指为浸润心肌组织的炎性细胞；右侧列图片中箭头所指为阳性染色。HE：苏木素-伊红。

新的四阶段分类

2024 年 ACC 心肌炎诊断决策路径专家共识提出了新的心肌炎四阶段分类方法83。也适用于病毒性心肌炎。
1、A 阶段：具有心肌炎暴露因素或高危因素的患者；
2、B 阶段：指无临床症状但有心肌炎证据的患者；
3、C 阶段：指有心肌炎临床症状的患者；
4、D 阶段：指心肌炎晚期，血流动力学不稳定或心脏电生理情况不稳定的患者。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①急性病毒性心肌炎多见于病毒感染后1–2周，表现为胸痛、心悸、晕厥、心衰，婴幼儿可暴发性起病。②慢性期可表现为心力衰竭、心律失常，稳定者症状不明显。2、辅助检查：①实验室检查：肌钙蛋白、CK-MB、BNP升高提示心肌损伤，病毒IgM或核酸检测有助病因明确。②影像学检查：CMR为无创“金标准”，结合T2、T1序列判断（见图 4）；心电图可见ST-T异常、传导阻滞；心超评估结构
  • 诊断
    临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
  • 鉴别诊断
    同类疾病的相似点和鉴别点
  • 治疗
    治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
  • 其他
    控制目标 | 预后 | 预防等

参考文献

文献评审日期：2024-09-26

1. Aretz HT, Billingham ME, Edwards WD, et al. Myocarditis: a histopathologic definition and classification[J]. Am J Cardiol Pathol,1987, 1(1): 3-14.
2. Klingel K, Selinka HC, Huber M, Sauter M, Leube M, Kandolf R. Molecular pathology and structural features of enteroviral replication. Toward understanding the pathogenesis of viral heart disease. Herz. 2000;25:216–220. doi: 10.1007/s000590050009
3. Woodruff JF. Viral myocarditis. A review. Am. J. Pathol. 1980;101:425–484.
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感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

姚亚男、张晨阳

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