间质性肺疾病概述

1、随着对间质性肺病的研究加深，间质性肺疾病的分类也在逐渐调整更新。2025 ATS/ERS 更新分类基于 ILD 的间质性疾病和肺泡填充性疾病两种疾病模式，并可参照 2002 年和 2013 年的分类方式进行对比，参见图 1。

2、2025 ATS/ERS 更新分类的专业术语调整如下¹：

(1) 新增主要类型：细支气管中心性间质性肺炎（bronchiolocentric interstitial pneumonia，BIP），其定义为以气道为中心的病理 / 影像学模式，可见于 HP、CTD-ILD 等。此前 “HP 模式” 易混淆 “模式” 与 “诊断”，BIP 可统一气道中心性疾病的分类术语。

(2) 术语更名：急性间质性肺炎（acute interstitial pneumonia，AIP）更名为特发性弥漫性肺泡损伤（diffuse alveolar damage，DAD）。由于 AIP 术语不精准，其他间质性肺炎也可能急性发作，故进行更名。

(3) 术语更名：脱屑性间质性肺炎（desquamative interstitial pneumonia，DIP）更名为肺泡巨噬细胞肺炎（alveolar macrophage pneumonia，AMP）。由于 DIP 名称与病理不符，并非肺泡上皮细胞脱屑，而是巨噬细胞聚集，故进行更名。

1、形态学模式分类

(1) 2025 ATS/ERS 更新分类主要以组织学和影像学模式作为初始分层依据，即形态学模式（Morphological patterns）分类，是指通过病理组织学或影像学（如高分辨率 CT）观察到的肺部损伤形态特征。分类模式是一种描述性术语。例如，“NSIP”（非特异性间质性肺炎）或“BIP”（以细支气管为中心的间质性肺炎）本身只是一种形态学表现，并不代表具体的病因。

(2) 影像学模式分为间质性疾病和肺泡填充性疾病两大类，间质性疾病中包括 UIP、NSIP、BIP、DAD、PPFE 和 LIP6 种类型；肺泡填充性疾病包括常见的 OP、RB-ILD、AMP3 种和罕见肺泡填充性模式（alveolar filling patterns，AFPs），参考图 2，组织学模式参考表 6-7,9。

2、形态学模式与 ILD 诊断

(1) 以组织学与影像学模式联合的形态学模式为分类基础，进一步结合临床特征，可做出 ILD 临床诊断。

(2) ILD 诊断为多学科诊断（Multidisciplinary Diagnosis，MDD），是通过临床医生、放射科医生和病理科医生共同协作，整合临床症状、实验室检查（如自身免疫血清学）、分子标记物、影像学模式及病理特征后得出的最终临床诊断。MDD 旨在确定 ILD 形态学模式是由已知病因（继发性）还是未知病因（特发性）引起的，以便进一步指导诊疗方案。例如，“NSIP”是一个形态学模式，而“特发性 NSIP”或“继发于结缔组织病的 NSIP”才是完整的多学科诊断。常见的间质性模式与肺泡填充性模式分类及对应诊断参见表 2，罕见肺泡填充性模式分类及对应诊断参见表 3。

ILD 常常是全身性自身免疫疾病的表现之一，最常见的关联疾病是结缔组织病。

1、与 ILD 相关的常见 CTD 包括系统性硬化症（硬皮病）、类风湿关节炎（RA）、特发性炎症性肌病（如皮肌炎、抗合成酶综合征）、干燥综合征和系统性红斑狼疮（SLE）。此类患者由于自身免疫介导的炎症，出现细胞结构蛋白异常修饰（如类风湿关节炎中的瓜氨酸化）激活免疫系统，产生自身抗体，进而释放 TNF、IL-1、IL-6 及前列腺素等细胞因子，引发肺间质炎症，进一步可能导致纤维化^2-4。

2、如 ANCA 相关性血管炎、特发性炎症性肌病（如抗 MDA5 抗体阳性皮肌炎）等血管炎类疾病，也可直接导致肺间质损伤或弥漫性肺泡出血，进展为 ILD⁵。

1、吸入性有害物质：长期接触有机 / 无机粉尘（如石棉、硅尘、煤尘、金属粉尘、木屑、铝或钛粉末）可引发尘肺病；反复接触禽类蛋白、霉菌孢子等抗原，会诱发过敏性肺炎；新型吸入性有害物质还包括电子烟暴露、可卡因等⁵。

2、空气污染与微生物：空气中的污染物、氧化剂，或病毒（如 COVID-19）、真菌等微生物感染，可直接损伤肺泡上皮，启动炎症或纤维化进程。

3、吸烟：吸烟是呼吸性细支气管炎伴 ILD（RB-ILD）、AMP 等疾病的重要诱因，也会加重其他 ILD 的进展。

1、药物诱导：化疗药物（如博来霉素）、抗心律失常药（如胺碘酮）、免疫检查点抑制剂、抗风湿类药物（如甲氨蝶呤）、生物制剂、抗生素（如呋喃妥因）以及某些中草药等，可能引发药物性肺损伤，表现为 ILD。

2、医源性损伤：胸部放疗可直接损伤肺间质，导致放射性肺纤维化；移植后的限制性异体移植物综合征、移植物抗宿主病（GVHD）、造血干细胞移植后也可能出现 ILD 相关并发症。

严重病毒感染后的残余病变，如 COVID-19、MERS、SARS 或结核感染后。

1、家族性易感：部分 ILD 存在家族聚集性，如特发性肺纤维化（IPF）与端粒长度调节基因（如 RTEL1，PARN，TERT）、表面活性物质生物合成基因（SFTPC）或 BRAF/MAPK 等突变相关。也存在散发性病例。

2、特定疾病遗传机制：淋巴管平滑肌瘤病（LAM）与 mTOR 信号通路激活相关，肺泡蛋白沉积症（PAP）与 GM-CSF 受体基因功能缺失或抗 GM-CSF 抗体产生相关。

1、特发性疾病：无明确病因的 ILD，如 IPF、特发性非特异性间质性肺炎（iNSIP），其发病可能是遗传易感、衰老与环境暴露共同作用的结果。其他类型包括：特发性非特异性间质性肺炎（iNSIP）、隐源性机化性肺炎（COP）、特发性弥漫性肺泡损伤（iDAD）、特发性胸膜实质纤维弹性组织增生症（iPPFE）和特发性淋巴细胞性间质性肺炎（iLIP）

2、其他关联疾病：结节病（病因不明，与肉芽肿形成相关）、恶性疾病（如癌性淋巴管炎）、嗜酸粒细胞相关疾病等，也可能累及肺间质引发 ILD。

3、囊性肺疾病：淋巴管肌瘤病（LAM）、朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）。

4、肺泡填充性疾病：肺泡蛋白质沉积症（PAP）、类脂性肺炎。

1、自身免疫性炎症：ILD 的炎症与多种原因相关，最常见的是自身免疫性疾病。以类风湿关节炎为例，遗传易感个体在受到触发后，异常瓜氨酸化的结构细胞蛋白激活适应性免疫系统，产生自身抗体，进而激活巨噬细胞等释放促炎细胞因子（如 TNF，IL-1，IL-6）。

2、肉芽肿性炎症：某些 ILD（如结节病和过敏性肺炎）表现为肉芽肿性炎症⁶。

(1) 结节病：由巨噬细胞聚集形成非干酪样肉芽肿，涉及先天与适应性免疫（CD4+T 细胞、调节性 T 细胞等）激活^7-8。

(2) 过敏性肺炎：由抗原暴露引起，非纤维化型 HP 由免疫复合物介导，纤维化型 HP 涉及树突状细胞将抗原呈递给 T 淋巴细胞，使其转化为 Th1，导致肉芽肿形成^9-10。

1、以特发性肺纤维化（IPF）为典型，由 “上皮损伤+衰老+遗传易感” 三要素触发^11-12：肺泡上皮干细胞早衰导致其受损后无法正常增殖，造成基底膜裸露，触发异常的创伤修复路径¹³；伤口愈合异常，促纤维化与抗纤维化因子失衡，激活成纤维细胞大量产生胶原和细胞外基质，导致胶原蛋白过度沉积^14-15；随着肺部硬度增加，肺结构破坏可能进入自我持续（Self-perpetuating）进展状态，即便初始诱因消失，病变仍会持续进展^16-17。

2、其他纤维化型 ILD 虽初始诱因不同（如自身免疫损伤、环境暴露），但驱动纤维化的下游通路存在大量重叠，甚至可能相同¹⁸。

1、基因多态性：多个单核苷酸多态性（SNPs）被证实与进展性纤维化相关，涉及端粒长度、表面活性物质生物合成、细胞有丝分裂和宿主防御等路径^19-21。

2、炎症与纤维化的遗传分离：在过敏性肺炎和类风湿疾病中，驱动潜在炎症的遗传因素与预测纤维化进展的因素是独立的；而驱动纤维化的基因往往与 IPF 的风险等位基因（如 MUC5B 启动子变异）相同^22-24。

一些特殊疾病具有完全不同的致病机理，这为精准治疗提供了靶点：

1、淋巴管肌瘤病（LAM）：平滑肌细胞中 mTOR 信号传导的持续激活²⁵。

2、肺泡蛋白质沉积症（PAP）：由于产生抗 GM-CSF 抗体或受体功能丧失，导致 GM-CSF 信号传导故障，使巨噬细胞无法清除肺泡内的脂质²⁶。

3、朗格汉斯细胞组织细胞增生症（Langerhans cell histiocytosis，LCH）：与树突状细胞子集中的 BRAF 和 MAPK 基因体细胞突变有关²⁷。

1、欧洲的间质性肺病总体患病率估计高达每 10 万人中 76.0 例，美国则为每 10 万人中 74.3 例。结节病、结缔组织病相关间质性肺病（CTD-ILD）以及特发性肺纤维化（IPF）是最常见的纤维化性间质性肺病，其估计患病率分别为每 10 万人中 30.2 例、12.1 例和 8.2 例²⁸。在所有非特发性肺纤维化（IPF）的间质性肺病患者中，有 13% 至 40% 的患者为进展型纤维化表型²⁹。

2、美国约有 65.4 万 ILD 患者，2019 年患病率较 2010 年增长 19%，男性患病率 179.7/10 万人，女性 218.9/10 万人，女性略高于男性³⁰。

3、患病率随年龄增长显著升高，80-84 岁人群为发病高峰，患者确诊时平均年龄 67-72 岁³¹。

1、特发性肺纤维化（IPF）：成人发病率 3-9/10 万人，男性多见（男女比例 3：1）；美国退伍军人数据库显示，其发病率从 2010 年 73/10 万人年升至 2019 年 210/10 万人年，上升原因尚不明确；木尘、金属尘暴露、吸烟、城市污染是主要危险因素^32-38。

2、过敏性肺炎：美国患病率 1.67-2.71/10 万人，患病率随年龄增长升高，男女发病比例相近，由吸入禽蛋白、霉菌孢子等特定抗原诱发³⁹。

3、结缔组织病相关 ILD（CTD-ILD）：患病率因基础疾病而异，其中弥漫性皮肤型系统性硬化症患者并发 ILD 比例达 80%⁴⁰，特发性炎症性肌病患者（尤其携带特定抗合成酶抗体者）可达 80%^41-42，混合性结缔组织病患者 52%-67%，干燥综合征患者 11%-27%，类风湿关节炎患者 1.5%-5%，系统性红斑狼疮患者 1%-2%⁴³。

4、并发症发生率高：新诊断纤维化 ILD 患者中约 1/3 存在阻塞性睡眠呼吸暂停⁴⁴；新诊断 IPF 患者中 14% 合并肺动脉高压⁴⁵，等待肺移植的肺纤维化患者中该比例升至 86%^46-47；ILD 患者肺癌发病率为 25.2/1000 人年，是同龄同吸烟史无 ILD 人群的 3 倍以上^48-49；IPF 患者 1 年急性加重发生率 14.2%，3 年 20.7%，急性加重后中位生存期仅 2.2 个月^50-51。

5、性别-年龄-肺功能（GAP）指数可评估预后：GAP 指数整合了纤维化型 ILD 患者的用力肺活量（FVC）、肺一氧化碳弥散量（DLCO）数据以及年龄、性别信息，将疾病严重程度分为 3 期，用于评估患者的生存期。约 50% 的 IPF 患者确诊时为 GAP 1 期（1 年死亡率 5.6%，3 年 16.3%）；10% 为 GAP 3 期（1 年死亡率 39.2%，3 年 76.8%）⁵²。