慢性胰腺炎（儿童）

慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）具有遗传、环境和/或其他危险因素导致的个体，因实质损伤或应激而产生了持续的病理反应，从而发生胰腺病理性纤维炎症综合征。胰腺实质逐渐被纤维结缔组织替代（不可逆），最终导致胰腺的内分泌和外分泌功能不全，影像学上表现为胰腺形态改变、胰腺钙化、胰管结石及胰管不规则扩张等；不完全是由急性胰腺炎进展而来。

急性复发性胰腺炎（acute recurrent pancreatitis，ARP）是一种表型描述，而不是疾病分类。

1、诊断 ARP，需要至少2次不同的急性胰腺炎发作，并且满足以下条件之一：疼痛完全缓解（两次急性胰腺炎诊断之间有≥1个月的无痛间隔），或者在下一次急性胰腺炎发作被诊断之前，血清胰酶水平（淀粉酶和脂肪酶）完全恢复正常，同时疼痛症状完全缓解，无论两次急性胰腺炎发作之间的时间间隔具体是多少。

2、研究表明，15%-35% 的 AP 患儿会进展为 ARP^1-4。ARP 通常是 CP 的前兆，并且两者被认为是同一疾病的连续病程。遗传因素与 ARP 早期进展为 CP 相关。

3、多中心研究显示，48% 的 ARP 患儿至少有一个与胰腺炎风险增加有关的基因，33% 的患儿有阻塞性危险因素。相比慢性胰腺炎患儿，中毒性和代谢性危险因素更常见于急性复发性胰腺炎患儿⁵。

遗传因素是小儿 CP 的最常见病因。研究发现，30%-79% 的儿童存在遗传危险因素，具体取决于检测基因的数量和族群^78-12。Dike 等¹³报道患儿可能出现同一基因上≥1 处突变，或者两个以上不同基因的突变。Xiao 等¹⁴报道 65.2% 患儿存在≥1 处位点突变，18.8% 患者存在≥2 种基因突变。Saito 等¹⁵报道 39.1% 患者存在≥1 种基因突变。其中丝氨酸蛋白酶抑制剂卡扎尔 1 型基因（serine protease in hibitor Kazal type 1，SPINK1）、蛋白酶丝氨酸 1 基因（Protease serine 1，PRSS1）、囊性纤维化跨膜电导调节基因（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）、囊性纤维化跨膜电导调节基因（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CTRC）突变最常见^16-17。研究显示，相比≥6 岁的慢性胰腺炎儿童，PRSS1 和 CTRC 基因突变在 6 岁以下患儿中更常见¹⁸。两个大型网络数据库（CFTR2 数据库和慢性胰腺炎遗传危险因素数据库）可帮助医生判断报告的突变对慢性胰腺炎有无意义，但这些数据库不能替代专业的遗传咨询。

(1) 多达 80% 的常染色体显性遗传性胰腺炎病例存在 PRSS1 基因突变。各种 PRSS1 突变（按频率顺序：p.R 122 H>p.N 29 I>p.A 16 V~p.R 122 C>p.N 29 T>p.V 39 A）都导致相同的生化表型，即增加的自激活导致胰蛋白酶浓度升高¹⁹。

(2) 相比其他病因引起的慢性胰腺炎，患者往往在年轻时发病。大部分受累个体在 20 岁之前出现症状，一般是在 10-12 岁之间，但通常在 5 岁之前²⁰。最常见的临床表现是重症急性胰腺炎^21-25。

(3) 该病与发生胰腺癌的风险增加有关，但采取戒烟等生活方式改变可以降低此风险²⁶。

(1) SPINK1 突变与原因不明的慢性胰腺炎有关。这种突变也见于一般人群（2% 的健康人群携带“高危”突变）²⁷，但只有不到 1% 的携带者会发生胰腺炎²⁸。因此，这些突变可能起到疾病修饰因子的作用，能降低其他遗传、环境或解剖因素（如胰腺分裂）导致胰腺炎的阈值^7,29-30。

(2) 有 SPINK1 突变的慢性胰腺炎患者大多是杂合子，具有复杂的多代遗传模式。

1) 最常见的突变是 p.N34S 突变，其甚至存在于 1-2% 的无其他疾病的胰腺炎患者中³¹。这种突变被认为是降低胰蛋白酶激活阈值的疾病调节因子。

2) 第二常见的突变是 IVS3+2T>C 突变，这在亚洲个体中经常被报道^32-33。在该突变中，外显子 3，即胰蛋白酶结合位点，由于剪接异常而被跳过，因此无法抑制胰蛋白酶的激活，从而发生胰腺炎³⁴。

已报道超过 1000 种 CFTR 突变，并非所有突变都会增加胰腺炎风险。

(1) CFTR 发生突变时，胰腺炎 [伴或不伴囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）相关表现] 发病风险增加。多达 20%~30% 的胰腺分泌充足的囊性纤维化患者会发生慢性胰腺炎³⁵。

(2) 与重度 CFTR 突变者相比，轻度 CFTR 突变者的风险更高。CFTR 突变的杂合子也有发生慢性胰腺炎的风险。

(3) 与碳酸氢盐通道异常相关的一类 CFTR 突变与慢性胰腺炎有关，但与囊性纤维化无关³⁶。

(1) 是一种通过消除过早活化的胰蛋白酶而保护胰腺的酶。相比一般人群（1%），CTRC 基因突变更常见于慢性胰腺炎患者（12%）^18,37。

(2) CTRC 基因中的功能丧失突变，减少了胰蛋白酶分泌，阻断酶原活化，减少了酶催化作用或胰蛋白酶促进降解的作用，因此削弱了保护性胰蛋白酶原降解。

5、其他

基因变异频率的显著差异与地域有关。研究提示，CPA1 变异与儿童期早期发病的常染色体显性遗传性胰腺炎有关³⁸。CPA1 变体增加胰腺炎风险的机制可能涉及错误折叠诱导的内质网应激，而非胰蛋白酶活性升高³⁹。

多达 33% 的 CP 患儿存在阻塞性危险因素⁷。解剖因素造成的胰管梗阻是第二大病因，包括胰腺分裂、胰胆管汇流异常、胰胆结石、括约肌功能障碍、胆总管囊肿、十二指肠憩室、环状胰腺等。其中最常见的为胰腺分裂，约 7% 存在胰腺分裂，但是大多数无临床症状，急性复发性胰腺炎及 CP 患儿中存在胰腺分裂的概率较正常人群高，可能是 CP 的独立危险因素⁴⁰。先天畸形、损伤或肿瘤和其他占位性病变导致胰管阻塞后，会出现阻塞性（非钙化性）慢性胰腺炎。累及近端小肠的疾病（包括克罗恩病、乳糜泻或嗜酸性胃肠病）可能会因壶腹部的炎症和阻塞引起 CP。少数情况下，伴胰胆管畸形的环状胰腺可致胰腺炎⁴¹。

即胰头和胰体为不同的腺体，其在胰腺炎发病机制中的作用尚不明确。

(1) 胰腺分裂在普通人群中很常见，在西方人群中的发生率为 5%-10%⁴²，在日本发病率仅约 1%⁴³。15%-45% 的慢性胰腺炎患儿存在胰腺分裂，但约 7% 的健康儿童也存在该畸形⁷。在 INSPPIRE 队列中，患有 ARP 或 CP 的儿科患者中有 14.5% 发现了胰腺分裂，其发生率高于一般人群⁴⁴。

(2) 大约一半的 CP 合并胰腺分裂患者还存在 SPINK1 或 CFTR 基因的遗传多态性，这提示此类基因起到了辅因子的作用。

慢性胰腺炎与胆总管囊肿、多囊性疾病、或胰管、胃或十二指肠的重复畸形有关^45-48。病例研究显示，16% 的胆总管囊肿患儿在就诊时有胰腺炎⁴⁹。

(1) 胰胆管合流异常（pancreaticobiliary maljunction，PBM）常见于患有先天性胆总管扩张的儿童⁵⁰。在接受超声检查的无症状患者中，PBM 的总体患病率为 0.03%⁵¹。在出现临床症状并接受了 ERCP 的患者中，PBM 的发生率在日本估计为 0.9%-1.5%^52-53，在欧洲估计为 1%⁵⁴。无胆管扩张的 PBM 患儿中有 4.4% 发展为 CP，这表明筛查 PBM 在特定亚洲人群中至关重要⁵⁵。

(2) PBM 中胆管癌的总发病率比一般人群的风险高 1000 至 3000 倍⁵⁶。尽管少数胆道扩张病例合并患有胆管癌^57-58，有或无胆道扩张的 PBM 患儿有很高的可能会发展成胆管癌。

(3) 在患有囊性和梭形先天性胆总管扩张的患儿中，已经证实存在克尔斯滕大鼠肉瘤病毒（Kirsten rat sarcoma virus，K-ras）基因和胰腺癌基因座 4 和母体对抗果蝇形态原十五个成虫盘发育异常的阻抑蛋白-4（Deleted in pancreatic carcinoma locus 4 and Suppressor of Mothers against Decapentaplegic 4，DPC-4/SMAD-4）中有缺失基因突变。

指由于 Oddi 括约肌非适时的痉挛、狭窄或松弛而导致的多种胆道、胰腺和肝脏疾病。胰腺炎是 SOM 最主要的并发症。据报道，ERCP 术后胰腺炎（post-ERCP pancreatitis，PEP）的发生率为 3.8%~15.1%，而 SOD 患者 PEP 的发病率是非 SOD 患者的 2～3 倍^59-61。

创伤等胰管外病变、胰腺或肝胆肿瘤或外科手术也可能导致胰腺发生慢性炎症反应。创伤所致胰腺损伤通常呈急性和自限性。但已报道胰管破坏导致慢性胰腺炎，表现为局灶性慢性改变，以及胰管的狭窄、受压和阻塞。

毒性因素、药物因素在患儿中比成人更为常见。

1、饮酒和吸烟

2、药物

1、自身免疫性胰腺炎

自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）在慢性胰腺炎儿童中仅占 3.9%^65-70。小儿自身免疫性胰腺炎较少见，分为 2 种类型：1 型旧称淋巴浆细胞硬化性胰腺炎（lymphoblastic sclerosing pancreatitis，LPSP），2 型称特发性导管中心性慢性胰腺炎（idiopathic duct-centric pancreatitis，IDCP）。

(1) 1 型较常见于成人，血清 IgG4 升高，组织学表现为淋巴细胞、浆细胞浸润，可伴有胰腺外表现，对糖皮质激素治疗较为敏感。68%-92% 的 1 型 AIP 患者的血清 IgG4水平升高⁷¹。

(2) 2 型较常见于儿童，与血清 IgG4 无关，组织学表现为单一胰腺脏器受累，伴有胰腺组织内腺细胞上皮病变⁷²。2 型 AIP 患者血清 IgG4水平升高仅为 25%⁷³。

2、儿童胰腺外免疫性疾病如克罗恩病、溃疡性结肠炎等，也可以累及胰腺进展为 ARP 或者 CP，其发病机制可能一方面与炎症或自身免疫反应有关，另一方面与治疗原发病的药物毒性有关，特别是氨基水杨酸制剂和巯嘌呤⁷⁴。

如果经过彻底评估仍无法识别出慢性胰腺炎的危险因素，则将该病称为特发性慢性胰腺炎。随着基因检测日益普及，归为这一类型的慢性胰腺炎病例越来越少。一项大型国际研究显示，有 11% 的病例被认为是特发性，但其中一些病例未行基因检测⁷。通过进一步阐明慢性胰腺炎相关的基因突变，诊断为特发性慢性胰腺炎的患儿数量有望减少。有 2 种胰腺炎由于病因不明而归为“特发性”，但通过其独特的临床特征可以区分。

1、特发性纤维化胰腺炎

特发性纤维化胰腺炎（idiopathic fibrosing pancreatitis，IFP）是儿童及青少年慢性胰腺炎和梗阻性黄疸的罕见病因^75-77。特征是远端胆总管受到外源性压迫，导致胆道阻塞。影像学检查结果常类似于胰头肿块⁷⁸。IFP 的显著阻塞特征酷似有黄疸表现的自身免疫性胰腺炎。

(1) 研究结果显示 IFP 与有黄疸表现的 AIP 存在许多相同临床特征，可能是同一疾病的不同亚型⁷⁷。

(2) 16% 的 IFP 患儿存在相关的自身免疫性疾病（常为炎症性肠病），35% 患儿的一级或二级亲属存在免疫介导性疾病。

2、热带性胰腺炎

又称热带性钙化性胰腺炎，这是一种慢性胰腺炎的表型描述，见于印度南部及其他热带地区。

(1) 最初认为热带性胰腺炎由严重营养不良或摄入木薯（木薯淀粉）导致。⁷⁹在一些热带性胰腺炎患者中，已发现 SPINK1、CFTR、PRSS1 和密封蛋白 2-MORC 家族 CW 型锌指蛋白 4（claudin 2-MORC family CW-type zinc finger protein 4，CLDN2-MORC4）变异，以及其他西方国家慢性胰腺炎相关基因^80-82。

(2) 典型情况下，这种慢性胰腺炎最常在儿童期发病，患者常有胰腺纤维钙化性糖尿病和营养不良，往往早逝⁸³。组织学变化与酒精性胰腺炎相似，具有脂肪浸润且常见结石⁸⁴。

具有遗传、环境和/或其他危险因素的个体发生的胰腺病理性纤维炎症综合征，这些个体因实质损伤或应激而产生了持续的病理反应，导致疼痛综合征的结构变化，有时会进展为不可逆的胰腺外分泌和/或内分泌功能不全^89-91。这些结构变化包括胰腺的弥漫性或局灶性破坏、硬化，胰腺实质逐渐被纤维结缔组织替代，腺泡细胞减少，脂肪替代，胰岛细胞减少，炎性细胞浸润及胰管异常，这些病理改变的结果在影像学上表现为主胰管和分支胰管不规则扩张或狭窄、胰腺内可见蛋白栓和钙化、胰管结石以及胰管不规则扩张等。

涉及多种因素和多种机制，目前尚不完全了解⁹²。可能包括胰腺原因（如急性和慢性炎症、导管内压力增加、缺血和纤维化）以及胰腺外原因，包括十二指肠或总胆管狭窄^92-93。

1、一项前瞻性队列研究发现，CP 的严重程度和疼痛的时间模式与相应的腹部影像学结果无关⁹⁴，这表明还有其他疼痛机制。

2、复发性胰腺炎引起的疼痛反复发作可能导致胰腺伤害感受器的敏化和兴奋性增加，导致疼痛在随后的发作中放大。

3、外周兴奋性增加发生在脊髓的中枢性伤害感觉通路，导致中枢性敏化，包括神经重塑和通常不参与疼痛信号传递的神经被募集⁹⁵。其结果是疼痛阈值的降低，对非伤害性刺激产生疼痛（触诱发痛），以及发生更弥漫性的疼痛。