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复发性阿弗他溃疡

recurrent aphthous ulcer,RAU

文献评审 2023-09-05·最新修订 2024-01-22

韩莹审核专家
口腔粘膜科北京大学口腔医院
余自力审核专家
颌面外科武汉大学口腔医院

基础知识

定义

复发性阿弗他溃疡（recurrent aphthous ulcer，RAU）又称复发性阿弗他口炎（recurrent aphthous stomatitis，RAS）、复发性口腔溃疡（recurrent oral ulcer，ROU），是最常见的口腔黏膜溃疡类疾病，可显著降低患者的口腔健康水平及生活质量¹。本病具有周期性、复发性、自限性特征，溃疡灼痛明显，故病名被冠以希腊文“阿弗他”（灼痛）。

病因

RAU 的病因仍不明，但存在明显的个体差异。学界普遍认同 RAU 发病的遗传、环境和免疫“三联因素论”，即遗传背景加上适当的环境因素（包括精神神经体质、心理行为状态、生活工作和社会环境等）引发异常的免疫反应而出现 RAU 特征性病损。也有人提出“二联因素论”，即外源性感染因素（病毒和细菌）和内源性诱导因素（激素的变化、精神心理因素、营养缺乏、系统性疾病及免疫功能紊乱）相互作用而致病。学界的趋同看法是 RAU 发生由多种因素综合作用。研究提示免疫因素是 RAU 最重要的发病机制，尤其是细胞免疫应答，与 RAU 发生有关。

免疫因素

RAU 免疫学病因以细胞免疫为主。患者存在细胞免疫功能的下降和 T 淋巴细胞亚群失衡。RAU 患者的免疫球蛋白、补体成分可正常。γ 球蛋白可不足、外周血中出现循环免疫复合物（CIC）、抗体依赖性杀伤细胞有增加。免疫荧光法研究显示 RAU 切片标本的棘细胞胞质中可能存在自身抗原、有基底膜荧光效应或血液循环中存在抗口腔黏膜抗体。但作为自身免疫性疾病普遍存在的抗核抗体却未能找到。说明体液免疫和自身免疫反应只是 RAU 发病的可能因素之一。

1、Nature 子刊报道了 T 细胞调节在 RAU 病因中的作用²。

2、有研究发现，RAU 的形成主要依赖于局部 Th1 型免疫反应的激活³。国外的 RAU 机制研究提示，RAU 的特征是自上而下的凋亡，死细胞可能脱落，从而导致溃疡。由于缺乏清除性抗炎巨噬细胞的作用，凋亡细胞可能发生继发性坏死，释放促炎信号，这可能导致周围的炎症光晕。

3、白细胞介素（interleukin，IL）‑17C 在 RAU 病变的上皮细胞中高表达，通过 IL‑17 受体 A（IL‑17 receptor A，IL‑17RA）/IL‑17 受体 E（IL‑17 receptor E，IL‑17RE）刺激口腔角质形成细胞产生促炎细胞因子⁴。

遗传因素

RAU 的单基因遗传、多基因遗传、遗传标记物和遗传物质的研究表明，RAU 发病有遗传倾向。

1、采用家族系谱分析法已发现家族性发病证据，但未找到性连锁遗传等单基因遗传证据。

2、对 RAU 患者的遗传标志物人白细胞抗原（Human Leukocyte Antigen，HLA）基因产物——HLA 抗原的研究表明：

（1）溃疡前期 HLA-Ⅰ、Ⅱ 类抗原只存在于基底细胞层；

（2）溃疡期大量出现于整个上皮层；

（3）愈合后 HLA 减少；

（4）其规律与 T 淋巴细胞亚群 CD 8⁺T 细胞的变化完全吻合，说明 CD 8⁺T 细胞对上皮的破坏与遗传标志物 HLA 基因密切相关。

3、微核是染色体断片在细胞分裂中形成的核外遗传物质。RAU 患者微核率较正常人高，且与溃疡数目有关，说明染色体不稳定性结构和 DNA 修复缺损可能是遗传获得方式，影响 RAU 发病。

4、在一项全基因组关联研究中，RAU 遗传度估计为 8.2%，其中 IL‑12A 的 rs76830965 变异与 RAU 的发生显著相关²。

5、肿瘤坏死因子‑α 基因多态性可能是中国人 RAU 的危险因素⁵。

系统性疾病因素

RAU 与血液疾病非常相关，比如：急、慢性白血病、巨幼红细胞性贫血、重型再生障碍性贫血、急性造血功能停滞等。此外，临床实践经验和流行病学调查均发现 RAU 与胃溃疡、十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎、局限性肠炎、肝胆疾病及由寄生虫引起的各种消化道疾病或功能紊乱密切相关。

感染因素

1、RAU 患者病损部位存在感染证据，如 L 型链球菌、幽门螺杆菌、腺病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、人乳头状病毒等。

2、但感染是原发病因还是继发现象需进一步探讨，感染是否作为 RAU 发病因素或 RAU 是否属于感染性疾病仍有争议。

3、一项设计严格的高通量 16S 核糖体 RNA 基因测序发现，RAU 患者的黏膜微生物组发生变化，且不受溃疡活动性与否的影响，但目前尚不足以推导细菌种类增多与 RAU 发病之间的因果关系⁶。

环境因素

1、研究表明 RAU 患者的行为类型、生活事件和工作环境引起的心理反应、食品添加剂和营养失衡以及生活节奏和生活习惯等环境和社会因素均与 RAU 发生有一定关系。

2、一项横断面研究显示，RAU 患者的焦虑、抑郁、困扰和中度到高度感知压力的发生率分别为 42.5%、18.33%、28.33% 和 71.67%，RAU 患者的精神负担较大⁷。

其他因素

大量临床实践证实，尚有许多其他因素值得探讨。例如：氧自由基、微循环状态异常等。

流行病学

1、我国目前尚无全国范围内的 RAU 流行病学调查报告。一项在上海市开展的居民口腔黏膜病患病率横断面研究显示，RAU 的患病率为 1.48%⁸。另一项四川省口腔健康状况调查报告显示，在 65~74 岁被调查者中 RAU 患病率高达 2.69%⁹。

2、女性患病率一般高于男性，好发于 10~30 岁。

病理

RAU 病损早期

1、黏膜上皮细胞内及细胞间水肿，可形成上皮内疱。

2、上皮内及血管周围有密集的淋巴细胞、单核细胞浸润。

3、随后有多形核白细胞、浆细胞浸润，上皮溶解破溃脱落，形成溃疡。

RAU 病损溃疡期

1、表现为溃疡表面有纤维素性渗出物形成假膜或坏死组织覆盖；

2、固有层内胶原纤维水肿变性、均质化或弯曲断裂，甚至破坏消失；

3、炎症细胞大量浸润；

4、毛细血管充血扩张，血管内皮细胞肿胀，管腔狭窄甚至闭塞，有小的局限性坏死区，或见血管内玻璃样血栓。

重型 RAU 病损

可深及黏膜下层，除炎症表现外，还有小唾液腺腺泡破坏、腺管扩张、腺管上皮增生直至腺小叶结构消失，由密集的淋巴细胞替代，呈淋巴滤泡样结构。

诊断

治疗要点：1、临床表现：①一般表现：溃疡为圆形或椭圆形，表面黄色假膜，周围红晕，中央凹陷，伴有明显疼痛。②病程：发作期（前驱期-溃疡期）、愈合期、间歇期，具有自限性，可自愈。③分类：轻型（MiRAU）→ 溃疡小于10mm，5天内愈合，无瘢痕；重型（MaRAU）→ 溃疡大且深，愈合留瘢痕，伴低热等症状；疱疹样型 → 溃疡小且多，呈“满天星”分布，常伴头痛、低热。2、辅助检查：①血常规：有助于发现营养

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2023-09-05

1. Al-OmiriMK,KarasnehJ,AlhijawiMM,et al.Recurrent aphthous stomatitis (RAS): a preliminary within-subject study of quality of life, oral health impacts and personality profiles[J].J Oral Pathol Med,2015,44(4):278-283.doi:10.1111/jop.12232.

2. DuddingT,HaworthS,LindPA,et al.Genome wide analysis for mouth ulcers identifies associations at immune regulatory loci[J].Nat Commun,2019,10(1):1052.doi:10.1038/s41467-019-08923-6.

3. LewkowiczN,KurB,KurnatowskaA,et al.Expression of Th1/Th2/Th3/Th17-related genes in recurrent aphthous ulcers[J].Arch Immunol Ther Exp (Warsz),2011,59(5):399-406.doi:10.1007/s00005-011-0134-1.

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