性早熟

又称促性腺激素依赖性性早熟或真性性早熟，由 HPG（hypothalamic-pituitary-gonadal，HPG）轴早熟所致。男孩 CPP 中多达 40%～75% 为病理性^10-11，而女孩中该比例为 10%～20%^12-14。虽然青春期发动提前，但青春期事件的模式和出现时间通常正常。

（1）特发性 CPP

女孩 CPP 病例有 80%～90% 为特发性，男孩中仅 25%～60%^10-14。一些归为特发性 CPP 的病例可能是与青春期发育提前有关的遗传变异所致，尤其是有其他家庭成员患病时。

（2）中枢神经系统病变

虽然高达 90% 的女孩 CPP 和 60% 的男孩 CPP 为特发性，但部分病例则是由于中枢神经系统（central nervous system，CNS）病变，通常称为神经源性 CPP。多种颅内病变都可导致性早熟，如下：

1）错构瘤

灰结节错构瘤是良性肿瘤，可能导致痴笑性癫痫发作（笑或哭）和其他类型的癫痫发作¹⁵。在极年幼的儿童中，错构瘤是最常导致性早熟的 CNS 肿瘤，但在大多数病例中这些肿瘤导致 CPP 的机制不明。

2）其他 CNS 肿瘤

其他导致性早熟的 CNS 肿瘤包括星形胶质细胞瘤¹⁶、室管膜瘤、松果体瘤、视神经胶质瘤和下丘脑胶质瘤¹²。神经纤维瘤病患者的性早熟通常是由于视神经胶质瘤，但也有例外¹⁷。

3）CNS 照射

性早熟是 CNS 照射的罕见并发症，但出现时往往伴有生长激素（growth hormone，GH）缺乏^18-19。这种情况下，不论身高增长速度如何，都应评估 GH 轴。若检测结果显示 GH 缺乏，则应使用 GH 联合促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）激动剂治疗。

4）其他 CNS 病变

性早熟也可以是由于脑积水、脑囊肿、脑创伤、CNS 炎症性疾病和先天性脑中线异常（如，视神经发育不全）。

（3）遗传学因素

CPP 与某些基因突变有关，但每种突变似乎仅见于少数病例。全基因组关联研究发现，青春期事件出现时间不仅受这些单基因疾病的影响，还受一般人群中常见变异的影响。这些变异对青春期疾病的促进作用是一个颇受关注的新研究领域。

1）kisspeptin1 基因（KISS1）²⁰及其 G 蛋白偶联受体基因（KISS1R，曾称为 GPR54）²¹的功能获得性突变与部分 CPP 病例的发生有关，而 KISS1R 的功能丧失性突变可导致低促性腺激素型性腺功能减退症。

2）MKRN3 基因功能丧失性突变：

编码 makorin 环指蛋白 3 的基因 MKRN3 是位于 Prader-Willi 综合征关键区域（15q11-q13）的一个印记基因，其功能丧失性突变也可导致 CPP。据报道，多达 46% 的家族性 CPP 病例和近 10% 的特发性病例存在父系遗传的 MKRN3 基因功能丧失性突变^22-25。

3）DLK1（δ 样蛋白 1 同源物）的功能丧失性突变：

另一个基因 DLK1 的功能丧失性突变可导致血清中检测不到 DLK1 蛋白，与一个家族中的 5 例单纯性 CPP 有关²⁶。DLK1 是一个父源表达的基因，主要在肾上腺、垂体和卵巢组织中表达。尚未发现 DLK1 功能影响青春期发育的确切机制²⁷。

（4）既往性类固醇激素过量

出现血清性类固醇激素高水平的儿童，如 McCune～Albright 综合征（McCune-Albright syndrome，MAS）和控制较差的先天性肾上腺皮质增生症儿童，有时会并发 CPP，可能由外周性性早熟来源的性类固醇激素对下丘脑的启动效应所致，也可能是对性早熟的控制改善后性类固醇激素水平骤然降低引起的反应^28-30。

（5）促性腺激素分泌性垂体瘤

这些肿瘤在儿童中极为罕见，伴有黄体生成素（luteinizing hormone，LH）和/或卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）水平升高^31-32。

外周性性早熟又称非促性腺激素依赖性性早熟，病因包括：性腺或肾上腺过度分泌性激素（雌激素或雄激素），使用外源性性类固醇激素，或者生殖细胞肿瘤异位产生促性腺激素，如人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）。

1）卵巢囊肿

女孩外周性性早熟最常见的原因是卵巢出现功能性卵泡囊肿³³。患儿往往表现为乳房发育，随后出现阴道出血，这是由于囊肿消退后雌激素随即撤退。这些囊肿可自发出现并消退，所以通常可以保守治疗³⁴。但大囊肿可能会诱发卵巢扭转。

2）卵巢肿瘤

少数女孩外周性性早熟是由于卵巢肿瘤。颗粒细胞瘤是最常见的类型，一般表现为同性性早熟；支持-间质细胞瘤（男性细胞瘤）、单纯性间质细胞瘤和性腺母细胞瘤可产生雄激素，导致异性性早熟^35-37。

1）间质细胞瘤

只要男孩出现睾丸不对称增大，都应考虑间质细胞瘤。如果随访期间睾丸增大，即使不能触及明显的肿块且超声检查未见明显异常，也应对增大的睾丸取活检。

2）hCG 分泌型生殖细胞肿瘤

生殖细胞肿瘤可分泌 hCG，该激素可激活男孩间质细胞上的 LH 受体，导致睾酮生成增多³⁸。

① 睾丸体积通常仅增至青春期早期大小，与血清睾酮浓度和青春期发育程度不相称。这是因为睾丸主要由精曲小管组成，其成熟依赖 FSH。女孩的 hCG 分泌型肿瘤不会导致性早熟，因为雌激素的生物合成需要 FSH 和 LH 受体均激活。

② 这些肿瘤发生于性腺、脑（通常在松果体区）、肝、腹膜后和前纵隔，即胚胎生殖细胞在聚集于生殖嵴之前所分布的位置³⁸。hCG 分泌型肿瘤的组织学类型多样，有些是容易治疗的无性细胞瘤，有些是恶性程度更高的胚胎细胞癌和绒癌。所有患前纵隔生殖细胞瘤的男孩都应行核型分析，因为这些肿瘤通常与 Klinefelter 综合征有关。

3）家族性男性性早熟

这种罕见的疾病（又称睾酮毒症）由编码 LH 受体的基因激活突变所致，可导致睾丸间质细胞早熟和睾酮分泌³⁹。虽然该病以常染色体显性方式遗传，但由于雌激素的生物合成需要 FSH 和 LH 受体均激活（与 hCG 分泌型生殖细胞肿瘤相似），所以女孩没有临床表现⁴⁰。通常于 1～4 岁发病。

下列外周性性早熟病因既可见于女孩，也可见于男孩。体征既可以是同性也可以是异性，这取决于儿童的性别和产生的性激素类型。过量雌激素导致女性化，而过量雄激素导致男性化。

1）原发性甲减

长期重度原发性甲状腺功能减退症（甲减）患儿偶尔会表现为性早熟。

① 女孩可表现为乳房发育过早、溢乳和反复阴道出血，男孩则表现为睾丸过早增大^41-43。过去称这种情况为“重叠”或 Van Wyk-Grumbach 综合征⁴⁴。给予甲状腺素治疗后，青春期发育的征象消退。

② 因为促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）和 FSH 的α亚基相同，所以该病的可能机制为血清高浓度 TSH 与 FSH 受体发生交叉反应并刺激 FSH 受体⁴⁵。

2）外源性性类固醇激素和其他化学物质

女性化特征，包括男孩乳房发育，可能是因为来自乳膏、软膏、喷雾剂的过量雌激素暴露。

① 看护人在使用这些外用雌激素来治疗绝经症状时，可能不慎导致儿童暴露^46-47。雌激素暴露的其他可能来源包括食物被激素污染、植物雌激素（如大豆）以及偏方（如，薰衣草油和茶树油）^48-49。

② 同样，有报道称幼儿不慎接触含雄激素的乳膏后出现男性化^50-51。

③ 有研究正在评估干扰内分泌的化学物质对青春期发动提前人群趋势的影响，以及这些化学物质作为性早熟病因的潜在作用。

3）肾上腺病变

① 肾上腺源性雄激素产生过多的原因包括雄激素分泌型肿瘤，以及肾上腺类固醇生物合成过程中的酶缺陷（先天性肾上腺皮质增生症）。若男孩性早熟的原因在肾上腺，则睾丸不会增大（体积<4 ml 或直径<2.5 cm）。

② 阴毛早发育常由肾上腺功能早现所致，但也可能是遗传性肾上腺类固醇代谢疾病的起病特征，这类疾病包括 21-羟化酶缺乏症、11-β-羟化酶缺乏症、3-β-羟类固醇脱氢酶 2 型缺乏症、己糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症和2型磷酸腺苷磷酰硫酸合酶缺乏症。

③ 分泌雌激素的肾上腺肿瘤可导致女性化。肾上腺肿瘤偶尔可产生雄激素和雌激素，导致男性和女性青春期改变；其中雌激素来源于雄激素在肾上腺内的芳香化，或者是足量的雄激素在外周发生芳香化，转变为雌激素⁵²。

4）McCune～Albright 综合征

详见该疾病内容。

包括了单纯性乳房早发育、肾上腺功能早现、阴毛早现（婴儿期阴毛）、良性青春期前阴道出血、非进展性或间歇进展性性早熟。

单纯性乳房早发育的病例大都为特发性，在 2 岁前出现，甚至可能在出生时开始。很多病例可自发消退，其他病例大多也不会进展。但在多达 10%～20% 就诊于小儿内分泌科的儿童中，单纯性乳房早发育是真性 CPP 的首发表现，因此随访必不可少^53-55。血清 LH 和雌二醇浓度通常处于青春期前的范围，但在 2 岁以下儿童中应谨慎解读这些值，因为浓度升高可能是正常的暂时性“婴儿微小青春期”表现，可能被误诊为 CPP。

1）单纯性乳房早发育的关键特征

① 单纯的单侧或双侧乳房发育–通常发育不超过 Tanner 3 期；

② 无其他第二性征；

③ 年龄别身高增长速度（未加速）；

④ 骨龄正常或接近正常。

2）幼儿和儿童

单纯性乳房早发育有两个发生高峰：分别是 0～2 岁和 6～8 岁⁵⁵，各自的病理生理学基础可能不同。大多数病例都未能找到原因。

① 可能的机制包括 HPG 轴短暂激活伴 FSH 过量分泌⁵⁶。有研究认为，大豆配方食品可能是一个原因，但证据较弱；也可能只是婴儿期乳腺组织回缩更慢^57-59。

② 使用薰衣草油、茶树油或含有胎盘提取物的护发产品也与部分单纯性乳房早发育病例有关⁴⁸。

③ 大多数单纯性乳房早发育病例仅需要安慰。但应检查患儿有无青春期发育的其他征象，并绘制生长曲线；身高增长加速可能提示进行性青春期发育，需要进一步评估。应对患儿监测数月，寻找进行性青春期发育的证据。

3）新生儿

乳房肥大可见于新生男婴或女婴，有时很明显。这是由于母体激素的刺激，通常在数周或数月内自发消退。乳房发育还可能伴有溢乳，也可自发消退⁶⁰。虽然大多数新生儿乳房发育会在出生后数月内消退，但未消退通常也没有病理意义。

1）肾上腺功能早现由 HPG 轴过早激活导致，可通过硫酸脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS）略高于相应年龄正常水平来确认。这可能是正常青春期的变异。

2）肾上腺功能早现表现为女孩在 8 岁前、男孩在 9 岁前出现阴毛和/或腋毛（阴毛初现），同时血清 DHEAS 略高于该年龄正常水平。这种现象更常见于女孩、非州裔美国女性、西班牙语裔女性，以及肥胖和胰岛素抵抗的个体⁶¹。

3）肾上腺功能早现可能是正常发育的变异，但在女孩中可能是之后发生多囊卵巢综合征的危险因素。

4）对于单纯性阴毛早发育的儿童，需要监测有无其他第二性征发育（乳房或睾丸增大），以确保这不是 CPP 的首发表现或外周性性早熟。肾上腺功能早现可能伴有轻度生长加速和骨龄超前。对于进行性男性化或骨龄明显超前（领先实足年龄 2 个 SD 以上）的儿童，应考虑进一步寻找青春期早发育的其他原因。

1）婴儿期阴毛通常是良性改变，即婴儿仅出现生殖器阴毛，质地比典型阴毛更细，分布在阴唇或阴囊（而不是在耻骨联合处）^62-64。

2）这些婴儿的类固醇激素水平测定显示 DHEAS 在该年龄正常范围或略微更高。

3）不同于肾上腺功能早现，这种情况是暂时的，通常在 6～24 个月内消退⁶⁵。

4）如果随访期间没有进一步的生殖器阴毛发育或其他第二性征，则不需要广泛评估。

良性青春期前阴道出血表现为单纯自限性阴道出血，不伴有其他第二性征⁶⁶。

1）虽然基础病因不详，但发生机制可能是子宫内膜对循环中雌激素的敏感性增加，或是 HPG 轴受到短暂刺激⁶⁷。

2）盆腔超声检查正常，促性腺激素处于青春期前水平。需排除生殖器或阴道创伤、感染和性虐待。

3）对于反复阴道出血的女孩，应考虑其他诊断，如复发性功能性卵巢囊肿或 MAS。因为阴道出血可能伴发于卵巢囊肿消退，在出血时或出血后实施超声检查可能得到正常结果，所以最初可能不会发现这些疾病。

有一部分临床表现类似 CPP 的患者（常兼有性腺功能初现和阴毛初现证据），其青春期体征可保持稳定，也可进展非常缓慢⁶⁸。

1）这些患儿的骨龄超前通常没有真性 CPP 患儿明显，血清 LH 浓度处于青春期前或青春期早期水平，提示 HPG 轴并未完全激活，若行 GnRH 激动剂激发试验，通常可见以 FSH 为主的反应。

2）一定要监测患儿有无青春期进展的证据，以便与真正的 CPP 鉴别。非进展性性早熟儿童不需要用 GnRH 激动剂治疗，因为其成年身高不受影响，即不治疗情况下的成年身高与其父母身高中值一致^68-69。