骨饥饿综合征

骨饥饿综合征（hungrybonesyndrome，HBS）：最常发生在甲状旁腺切除术或甲状腺切除术后患者；但也可能出现于骨转移患者^1-4。目前对 HBS 并没有统一定义，但大多数资料将其定义为术后持续超过 4 天的严重低钙血症（＜8.4 mg/dL）^1-3。甲状旁腺功能亢进患者在甲状旁腺切除术后血清钙浓度下降很常见，一般在 2-4 天内恢复正常。但甲状旁腺切除术后血清总钙浓度急剧下降，低于 2.1 mmol/L 和/或持续超过 4 天时，称为 HBS。同时可伴有低磷血症、低镁血症和高钾血症。低钙血症和低磷血症可持续数月至数年。

1、骨饥饿综合征发生于因原发性或继发性甲状旁腺功能亢进而行甲状旁腺切除术后或因甲状腺毒症行甲状腺全切术后，也可发生于转移性前列腺癌。

2、与原发性甲状旁腺功能亢进（primary hyperparathyroidism，PHPT）患者相比，继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidism，SHPT）患者可能更常出现 HBS。

3、HBS 常见于存在 SHPT 的终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）患者进行甲状旁腺切除术后。偶有报道显示 ESRD 合并 SHPT 的患者在开始小剂量西那卡塞治疗 2 周内出现 HBS⁵。

多项病例系列研究报道了可能预测具有 HBS 风险患者的临床因素（表 1）^6-7。由于重塑空间决定了骨吸收后新骨形成过程中的矿物质需求，骨活检时其面积可预测潜在高危患者。

1、PHPT/SHPT 患者伴重度纤维性骨炎，骨活检每平方毫米的破骨细胞数量明显增多，表明术后长时间存在 HBS⁷⁸ 。

2、某些生化指标可识别出有风险的患者。

3、老年患者（≥60 岁）的 HBS 比 50 岁以下患者更严重，可能原因是随着年龄增长，1-α羟化酶活性下降，血清骨化三醇水平降低^6-7。尽管最近一项纳入 79 例 ESRD 患者的病例系列研究报告，年龄小于 45 岁是 HBS 的危险因素⁹，但这可能是指征偏倚的结果，因为年轻（≤45 岁）比年长（≥60 岁）患者相比更可能接受甲状旁腺切除术。

4、切除甲状旁腺组织体积较大或重量较大的患者更可能发生 HBS ¹⁰。然而，关于甲状旁腺重量和体积的数据仅限于存在甲状旁腺瘤的 PHPT 患者。因为这些患者术前采用颈部超声定位腺瘤，这就可估计高活性甲状旁腺组织的体积或重量，从而对患者进行风险分层^11-12。SHPT 患者的 4 个甲状旁腺都有不同程度的增生，切除后每个腺体重量可达 200 mg 至 3 g¹³。不过，目前尚无研究报告腺体重量或体积是 SHPT 患者 HBS 的危险因素。

5、与术后恢复的无并发症患者相比，术后发生 HBS 的 PHPT 和 SHPT 患者更常有影像学检查发现，如骨膜侵蚀、溶骨性病变、褐色瘤和多发性骨折^7,13。最近的研究报告称，经双能 X 射线吸收法（dual x-ray absorptiometry，DXA）诊断的骨质疏松症也可预测 PHPT 患者发生 HBS 的风险¹¹。

6、手术类型（甲状腺旁腺全切术加自体移植术 vs.甲状腺次全切除术）并不影响长期透析 ESRD 患者的 HBS 发生情况¹²。

7、危险因素总结

（1）常见危险因素

PTH 升高、碱性磷酸酶升高、骨病影像学证据、BMI 较高、切除的甲状旁腺体积或重量较大、骨活检显示破骨细胞数量较多、血尿素氮水平升高。

（2）不同危险因素

1）原发性甲状旁腺功能亢进（年龄较大、术前钙水平较高）；继发性甲状旁腺功能亢进（年龄较小、术前钙水平降低）

2）甲状腺毒症

腰椎骨密度低、做出诊断要求术后超过 4 天显著、持续性低钙水平[8.4 mg/dL（2.1 mmol/L）]且伴有低磷血症和 PTH 水平正常。通常还伴有低镁血症和低钙尿症^1-3。

（3）假设回顾性研究、病例报告和病例系列研究已和发现了多种 HBS 的危险因素。包括 PTH、碱性磷酸酶（alkalinephosphatase，ALK-P）、体质指数（bodymassindex，BMI）、血尿素氮（bloodureanitrogen，BUN）水平升高和切除的腺体体积增大。骨活检显示骨病证据也与 HBS 风险增加相关，例如棕色瘤、骨折和纤维囊性骨炎伴破骨细胞数量增多。另一方面，不同病因的 HBS 存在不同危险因素，如原发性甲状旁腺功能亢进相关 HBS 的年龄较大和术前钙水平较高，继发性甲状旁腺功能亢进相关 HBS 的年龄较小和术前钙水平较低^1-3,14-16。

术后发生 HBS 的机制是，长期暴露于甲状旁腺激素（parathyroidhormone，PTH）或甲状腺毒症后，骨转换率增加伴净骨吸收，而在去除过量激素后突然显著转为成骨细胞活性。HBS 也可发生于成骨细胞活性增加的转移性前列腺癌男性患者中，这种情况导致过量骨形成的基础材料矿物质使用增多^1-2,4,17。

1、目前关于 HBS 患病率的数据各不相同，预期会随时间逐渐变化。过去估计，原发性甲状旁腺功能亢进患者在甲状旁腺切除术后，HBS 发生率约为 13％，但最近的病例系列研究报告低至 4％。这是来源于沙特阿拉伯人群的病例系列研究，可能接近美国目前预期发生率。但有其他数据表明，一个亚洲人群队列中的发生率高达 87％¹。存在这种巨大差异的可能原因是，甲状旁腺功能亢进诊疗可及性更好、早期诊断及及时治疗与 HBS 患病率更低有关。

2、继发性甲状旁腺功能亢进甲状旁腺切除术后的 HBS 患病率为 20％-70％^1-2。目前关于三发性甲状旁腺功能亢进患病率的数据很少。注意，一项前瞻性研究显示，印度一个关于因甲状腺毒症进行甲状腺切除术后患者队列的 HBS 患病率约为 39％。新加坡一项术后患者研究也观察到并非由甲状腺切除术后甲状旁腺功能减退导致的低钙血症病例，发生率为 53％，但本研究未明确说明或能够阐明这些是否是 HBS 病例^4,18。转移性前列腺癌相关 HBS 目前只有病例报告数据¹⁷。

3、SHPT 和 HBS

（1）存在 SHPT 的 ESRD 患者如出现以下任一情况，应进行甲状旁腺切除术：药物治疗无效、优化准备肾移植或出现瘙痒、肌腱断裂或钙化防御等严重症状^19-21。

（2）1988 年至 1999 年期间，接受慢性透析的 ESRD 患者中进行了 4844 例甲状旁腺切除术²²。而在 2002 年至 2011 年期间，这一数据攀升至 32971 例²³。过去十年，美国 SHPT 患者的甲状旁腺切除率保持稳定，手术相关院内总死亡率稳步下降：20 世纪 90 年代为 3.1％，2002 年为 1.8％，2011 年为 0.8％^22-24。

（3）HBS 仍是 SHPT 患者甲状旁腺切除术的常见临床并发症。血清钙浓度显著下降导致首次住院时间延长^6,9。尽管血清钙浓度可在术后 1-2 周恢复正常⁶，但低钙血症也可能会持续存在。1/4 的 SHPT 患者在甲状旁腺切除术后的 30 天内再次入院[³¹。与术前一年相比，术后一年内因低钙血症而急诊就诊和住院的风险增至 15-20 倍²⁴。此外，甲状旁腺切除术后第一年的全因住院率和重症监护入住率都很高²⁴。同时，甲状旁腺切除术后 1 年因心律失常和急性心肌梗死住院的风险分别增至 1.5 倍和 2.0 倍[³¹。HBS 是 SHPT 患者甲状旁腺切除术相关并发症和死亡的因素之一⁹。然而这一点尚未明确。最近一项关于 PHPT 患者的系统评价显示，HBS 的患病率为 4％-87％⁷。最近一项纳入 79 例 ESRD 患者的病例系列研究显示，SHPT 患者的 HBS 发生率为 28％⁹。但目前还没有研究证实接受甲状旁腺切除术的 SHPT 患者发生 HBS 与心律失常、癫痫发作和死亡等临床结果的关系。

1、为了解甲状旁腺切除术后 HBS 的病理生理学基础，首先应回顾 PTH 的作用。血清钙水平较低时，激活钙敏感受体（calcium-sensingreceptor，CaSR），刺激甲状旁腺主细胞释放甲状旁腺素，从而启动导致骨吸收和骨形成的级联反应，以升高血清钙水平。少量或零星暴露于 PTH 会导致净骨形成，但在甲状旁腺功能亢进持续暴露时，出现净骨吸收²⁵。

2、Yanfei 等人的一项研究评估了对啮齿类动物连续输注 PTH 的分解代谢效应。随着时间推移，稳定 PTH 暴露导致核因子-κB 受体活化因子（receptor activator of nuclear factor-kappa-B）配体（RANK-L）水平升高和骨保护素（Osteoprotegerin，OPG）水平降低。一般情况下，RANK-L 导致破骨细胞生成，以及后续的破骨细胞活性增加。作为反向调节机制，OPG 可与 RANK-L 结合，导致细胞分化为破骨细胞减少，最终导致净成骨细胞活性状态。这表明，持续暴露于 PTH 时，骨吸收将占主导地位²⁶。

3、Ge 等回顾性评估了因继发性甲状旁腺功能亢进行甲状旁腺切除术后 HBS 患者的骨转换标志物，发现与非 HBS 患者相比，HBS 患者甲状旁腺切除术前的骨钙素（骨形成标志物）显著更低，抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate resistant acid phosphatase 5b，TRAP-5b）（骨吸收标志物）显著更高。此外，所有患者甲状旁腺切除术后，骨标志物发生统计学显著变化，所有骨形成标志物均增加（骨钙素、降钙素和 c 末端肽），骨再吸收标志物减少（TRAP-5b）。在此期间，骨代谢从再吸收转变为净形成，导致矿物质流入骨，血钙和血磷水平降低²⁷。

4、Karunakaran 等人前瞻性评估了甲状腺毒症甲状腺切除术后的 HBS 发生率，并提出这种 HBS 的发生机制与甲状腺功能亢进状态下的骨转换增加有关，这种骨转换增加逆转需要数月，即使术前已有甲状腺功能恢复正常的生化证据⁴。

5、骨重塑受多种细胞因子的严格调控。典型周期构成为，骨表面重塑空间破骨细胞先活动 2 周，随后为类似期限（2 周）的逆转阶段。一方面，较小浓度的间歇性 PTH 可刺激成骨细胞的形成和成熟，促进新骨形成，PTH 治疗骨质疏松的过程可证明这一点²⁸。另一方面，血清 PTH 水平长期持续升高会刺激破骨细胞数量和活性增加，从而使重塑空间增加，这可见于 SHPT。这可导致纤维囊性骨炎的典型表现。ESRD 患者在甲状旁腺切除术中成功切除增生甲状旁腺组织后，术中血清 PTH 水平下降 50％以上，恢复到正常范围，通常降至 300 pg/ml 以下²⁹。血清 PTH 水平不再长期持续升高，重塑空间的破骨细胞活性和骨吸收过程关闭。但成骨细胞活性和新骨形成仍在继续发生。SHPT 患者甲状旁腺切除术后，成骨细胞活性增强与血清碱性磷酸酶水平升高相对应³⁰。因此，钙流入骨，造成低钙血症，伴或不伴血清磷和镁浓度下降^6,31。这些发现的骨闪烁成像表现为甲状旁腺切除术后 1 个月放射性同位素摄入增加，这由骨形成和矿化导致，称为“闪烁现象”^13,32。

6、目前已有两篇关于盐酸西那卡塞引起 HBS 的病例报告^5,33。但未报告骨形成标志物测量值。盐酸西那卡塞对血清 PTH 水平的最大影响发生在口服后 2-4 小时内，因此推测口服类钙剂对 PTH 的间歇性抑制可能对骨形成产生合成代谢作用，这一机制独立于 HBS³⁴。目前仍不清楚盐酸西那卡塞是否可直接影响成骨细胞的活性。