α-地中海贫血

地中海贫血（简称地贫）是一组因珠蛋白基因变异或缺失导致珠蛋白肽链合成障碍引起的慢性遗传性溶血性贫血。按受累的珠蛋白肽链分型地贫可以分为 α 型、β 型、δβ 型和 δ 型 4 种类型，其中以 α 型和 β 型地中海贫血最为常见。本文主要介绍 α-地中海贫血，β-地中海贫血详见「β-地中海贫血-诊疗方案」。

α-地中海贫血（α-thalassemia）是一组由于 α 珠蛋白基因（简称 α 基因）变异导致 α 珠蛋白缺失或合成减少，造成血红蛋白的类 α 链和类 β 链的比例失衡所引起的遗传性慢性溶血性贫血，呈常染色体隐性遗传的单基因遗传病。

1、血红蛋白为一对 α 类珠蛋白链和一对 β 类珠蛋白链组成的四聚体。α 珠蛋白基因簇定位于染色体 16p13.3 区，跨度约 30 Kb，共包含 7 个基因，沿 16 号染色体短臂端粒端向着丝粒端排列，顺序为 5′-ζ-ψζ-ψα2-ψα1-α2-α1-θ-3′ ¹，其中包含 3 个有功能的珠蛋白基因，分别为表达于胚胎期的 ζ 基因（HBZ）以及表达于胎儿及成人期的 α2 基因（HBA2）和 α1 基因（HBA1）。

2、α2（HBA2）和 α1（HBA1）基因均包含 3 个外显子，拥有相同的编码序列，正常情况下，α 基因的表达以 α2 为主，其表达量约占 2/3，α1 基因的表达量仅占 1/3^2-4，因此 α2 基因出现缺陷比 α1 基因具有更严重的影响 ⁵。

3、该基因簇的上游有 4 个高度保守的非编码的多物种保守序列（multi-species conservedsequence，MCS），即 MCS-R1、-R2、-R3 和-R4，被认为参与 α 基因表达的调控，其中 MCS-R2（又称 HS-40）为主要的调控序列，其缺失将明显降低 α-珠蛋白基因的表达水平⁶。

1 条染色体上有 2 个 α-珠蛋白基因，表型以"αα/"表述；正常人有 4 个 α-珠蛋白基因，以"αα/αα"表述。多数 α-地贫是由基因缺失引起的，少数由基因突变（包括单核苷酸替换或寡核苷酸缺失/插入）引起。迄今为止，在中国人群中已发现了 104 种 α-珠蛋白基因突变（参考 Human Variome Project China，http：//www. genomed. zju. edu. cn/LOVD3/ genes ⁷）。中国人群的 α-珠蛋白基因变异总结致病详见《α-地中海贫血的临床实践指南》^2,8。α 基因变异包括缺失和非缺失（点突变）两种类型，其中缺失型变异占大多数，一般用 "-" 代表缺失，用 "α^ND" 代表非缺失。以下 6 种 α-基因突变，--^SEA/、-α^3.7/、-α^4.2/、α^WS、α^CS、α^QS占了人群总数的 98% 以上 ^7,9。

1、缺失型

根据单条染色体受累的 α 基因的数量，分为两种

(1) α⁺ 地贫（缺失 1 个 α 基因，-α/），指单个 α 基因缺失。常见于印度、东南亚和非洲，已报道的 α⁺缺失有 10 余种，以-α^{3. 7}（右侧缺失）和-α^{4. 2}（左侧缺失）最为常见，主要为 α 基因簇非等位同源性重组与不等交换的结果。

(2) α⁰ 地贫（缺失 2 个 α 基因，--/），一条染色体上的两个 α 基因同时失活。主要见于东南亚和地中海地区，已报道的 α⁰缺失超过 40 种，其常见突变分别为--^SEA/（东南亚型缺失）和--^MED/（地中海型缺失）。中国人群中的常见变异为东南亚亚型，主要是非同源重组的结果，。

(3) --^THAI/（泰国型）和 MCS-R1-R4 缺失等罕见变异可导致类似 α⁰ 地贫的症状¹⁰。

2、非缺失型突变

已发现至少 90 种非缺失突变，其中发生在 α₁基因的表示为 αα^ND/，发生在 α₂基因的表示为 α^NDα/。目前已知的非缺失型突变大多数发生在功能较强的 α₂基因，因此可导致与 α⁰-地贫类似的贫血特征^11。非缺失型突变主要影响 α 珠蛋白基因的表达、mRNA 的剪接、加工和降解以及珠蛋白链的稳定性。

(1) HBA2：c. 369C>G（Hb Westmead）、HBA2：c. 427T>C（Hb CS）和 HBA2：c. 377T>C（Hb QS），即 α^WS α、α^CS α 和 α^QS α，是中国最常见的非缺失型突变类型。

(2) HBA2：c.91_93 delGAG（CD30-GAG [-Glu]）、HBA1：c.95＋1G＞A（IVS I-１AGGT＞AGAT donor）等罕见点突变可导致类似 α^＋-地贫的症状。

由于 α 链合成减少，导致血红蛋白中类 α 链和类 β 链的比例发生失衡，当 α 链缺乏时，过剩的类 β 链会形成异常的血红蛋白组分。溶血和无效造血是 α-地贫的主要病理生理学机制^2,12。β 链表达过剩，将聚合成 β 珠蛋白四聚体（β4，即 Hemoglobin H，Hb H）。血红蛋白 H（Hb H）不稳定，易分解为游离的 β 链并沉积聚集形成包涵体，使红细胞受损，导致慢性溶血性贫血。部分患者还同时携带有基因的点突变，同时产生的异常肽链将破坏红细胞的稳定性，从而加重溶血效应³。当 α-珠蛋白完全无表达，胎儿体内仅有 γ 四聚体（Hb Bart's），后者在低氧状态下无法释放 O₂，同时易解离成游离的 γ 链，其氧化物可直接损伤红细胞膜，使红细胞寿命缩短，加速溶血。胎儿组织缺氧，导致髓外造血，造成肝脾肿大、心功能不全，进一步加重水肿，使孕中期胎儿的发育受到严重影响，并逐步累及全身重要脏器，最终由于严重缺氧导致胎儿死亡¹³。

铁过载是地贫患者的主要并发症，导致器官损伤甚至死亡的主要原因之一。过量的铁沉积于肝脏、心脏、胰腺、甲状腺、性腺等部位，导致肝纤维化、肝硬化、肝癌、心功能不全、糖尿病、生长发育迟缓、第二性征推迟等并发症。其发生机制复杂，主要涉及外源性铁输入、体内铁调素水平下降引起肠道代偿性吸收增加以及由此引发的游离铁氧化损伤等。

1、复合-地贫基因变异

α 地贫复合 β 地贫可以不同程度地减轻 α 链和 β 链的失衡，从而减轻表型和临床症状¹⁴。研究显示，α 地贫合并 β 地贫患儿在出生时血液学多表现为 α 地贫的特点，随着 β 珠蛋白表达的增加，2 岁后血液学多表现为 β 地贫的特点，但贫血症状较单纯的 α 或 β 地贫轻，且中间型 α 地贫基因型合并中重型 β 地贫个体往往表现为轻度或中度贫血¹⁵。

2、调控序列缺失

α 基因上游的调控序列对于 α 珠蛋白的表达至关重要。HS-40 调控序列的缺失可以导致 α-珠蛋白表达量低于正常¹⁶，其杂合缺失类似轻型 α-地贫，在合并静止型或轻型 α-地贫时，可导致中间型或重型地贫¹⁷。然而，HS-40 调控序列的纯合缺失并不会导致重型 α 地贫，而是仅表现为 Hb H 病（Hb H 详见下文）¹⁸