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卡尼综合征

Carney complex,CNC

文献评审 2022-09-21·最新修订 2022-10-07

张征审核专家
内分泌科上海大学附属仁和医院

基础知识

定义

卡尼综合征（Carney complex，CNC）是一种罕见的多发性肿瘤综合征，以常染色体显性遗传或新发遗传缺陷而偶发，其特点是皮肤和黏膜色素沉着，心脏、皮肤及其他部位黏液瘤，以及多种内分泌和非内分泌肿瘤^1-2。最早由 J.Aidan Carney 博士描述为“黏液瘤、斑点状色素沉着和内分泌过度反应的综合征”^3-4。由 Bain 命名为 CNC⁵，1994 年由人类孟德尔遗传数据库（Mendelian Inheritance in Man，MIM）⁶命名为卡尼综合征。

发病机制

遗传学机制

CNC 的发病与环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）依赖性蛋白激酶 A（protein kinase A，PKA）信号传导通路的激活相关，该信号传导通路广泛存在于真核细胞内，细胞外信号主要是通过调节 cAMP 水平而影响 PKA 的活化，进而参与调控细胞生长、代谢、增殖及分化过程。

(1) CNC 是由 PRKAR1A 基因（OMIM 188830）突变引起的，该基因编码 PKA 酶的 Iα调节亚基。

1) PKA 是一种包含 2 个调节亚基及 2 个催化亚基的四聚体，CNC 的发病机制是基于基因变异，导致 PKA 四聚体稳定结构被破坏，解离的催化亚基使通路下游多种介导细胞生长及分化的酶和转录因子磷酸化，最终引发相应组织细胞异常增殖⁷。

2) 超过 70%诊断为 CNC 的患者携带 PRKAR1A 基因突变（CNC1 位点），对于原发性色素结节性肾上腺皮质病（primary pigmented nodular adrenocortical disease，PPNAD）所致库欣综合征患者，该百分比增加至 80%^8-9。一些家系映射在 CNC2 位点；这些病例大多数出现在晚年^10-11。

3) PRKACA 拷贝数增加（Copy Number Gain，CNG）见于肾上腺发育不全患者，但未见于 CNC 患者。PRKACB CNG 仅见于 1 例 CNC 患者。对于大多数 PRKAR1A 阴性 CNC 病例，遗传原因仍不清楚。

(2) 迄今为止，在 401 个不同种族的不相关家系中已报道了超过 125 种 PRKAR1A 致病性突变（表 1）^8,12-14。这些突变大多是独特的（呈现在一个家族中），在三个以上不相关的家系中仅发现了三个致病变异（c.82 C>T，c.491_492 delTG 和 c.709-2_709-7delATTTTT）^8,10,15。

(3) 最近的两项研究将 CNC 表型与 PRKACA 和 PRKACB 基因缺陷相关联（表 1）。

1) 35 例伴有皮质醇生成的双侧肾上腺增生和显性库欣综合征患者的比较基因组杂交（Comparative Genomic Hybridization，CGH）确定了 5 例基因组区域拷贝数增加的患者，包括 19 号染色体上的 PRKACA 基因¹⁶。

2) 确诊 1 例 CNC，鉴定为发育迟缓和骨骼缺陷；在她体内，1 号染色体上体细胞 PRKACB 基因位点拷贝数增加致病¹⁷。PRKACA 和 PRKACB 在 CNC 表型中的确切作用仍有待阐明。

表 1 与 CNC 相关的基因组位点和基因/突变

位点/基因	染色体位点	突变	突变类型	表达/蛋白
PRKARIA（CNC1）	17q24.^8,13,18	c.26G>A,c.206A>G,c.439A>G c.440G>A,c.502G>A,c.547G>T c.550G>A,c.638C>A,c.865G>T c.220C>T,c.438A>T,c.545C>G	Missense	Altered Protein
		c.769G>A,c.786_787delGGinsCT,c.IA>G	Missense	NMD
		c.52_53delTG, c.63_64delCCinsGA, c.75_78dupTAAC,c.82C>T c.96_97insT,c.109C>T c.124C>T,c.187A>T,c.190C>T c.205C>T,c.286C>T,c.289C>T c.319G>T,c.496C>T,c.499C>T c.569G>A,c.570G>A,c.664A>T^* c.671G>A,c.672G>A,c.682C>T c.693dupT,c.172 G>T,c.738T-G c.804dupT,c.910C>T,c.920C>G c.525T>A.c.178_348del171 c.46C>T,c.491_492delTG c.951delA,c.1076_1077delTTinsAAATGGGCCAAGA	Non-sense	NMD
		c.-97G>A,c.18delC,c.43_58del16 c.54_55dupTG,c.69_70dupGA c.85_95del11,c.101_105del5 c.140delT,c.220_221delCG c.242delA,c.267delA c.279_282delTTAGG c.316_317delAC,c.340delG c.350_353delTTAT, c.353_365del13,c.407_408delTG c.408_412delGCTGT c.418_419delCA,c.463delT c.466delG, c.528_531delGATTins11 c.531_(549+32)del51,c.545dupC c.558_559dupTA c.566_567delAAinsCAC c.587_588insGG,c.597delC c.619delT,c.623delG,c.624dupA c.652_653delAA,c.658_659delAA c.669_670delGT,c.679delG c.687delT^.c.479delC. c.711_712dupAA,c.718dupC c.725dupA,c.728_740del13 c.758_759delTC,c.763_764delAT c.764_768delTTTTA,c.812dupT c.845_846insA,c.963_985del23^	Frameshift	NMD
		c.1055_1058delGACC c.1067_1070delAACGinsGCCCA c.1083delA,c.1131_1132delTG c.1142_1145delTCTG,	Frameshift	Elongated Protein
		c.178-2A>G,c.348+1G>C c.440+1G>A,c.440+1_440+2insG c.440+2T~C,c.440+4delG c.502+1G>T,c.550(-9-2)del8, c.708+1G>T c.709(-107-5)del103 c.709(7-2)del6,c.709-7G>A c.769+5G>C,c.891+3A>G c.892-2A>G,c.973+1G>A c.974-1G>A^*,c.177G>A c.177+1G>A,c.177+3 A>G	Splice site	NMD/shorter protein/skip exon
		328bp-3Mb deletions	Large deletions(one exon-whole gene)	NMD/allele depletion
CNC2	2p16¹⁹	NA	NA	NA
PRKACA	19p13.1¹⁶	294Kb-2.7Mb	Large gene amplification	overexpression
PRKACB	1p31.1¹⁷	1.6Mb	Large gene amplification	overexpression

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NMD：无义介导的 mRNA 衰变（NMD）机制

注：当突变带有下划线时，通过计算机模拟分析发病机制；当突变没有下划线时，其发病机制在体外得到证实。

分子发病机制

最近发现，该综合征的发生与其他 PKA 亚基的缺陷有关，如催化亚基 PRKACA（肾上腺增生）和 PRKACB（色素斑、黏液瘤、垂体腺瘤）。

(1) PRKAR1A 基因编码最广泛表达的 PKA 酶调节亚基。

1) PKA 异四聚体由两个调节（R）和两个催化（C）亚基组成。通过 G 蛋白亚基（Gs）活化刺激腺苷酸环化酶导致 cAMP 合成（图 1）。

2) cAMP 与调节亚基结合，导致其与催化亚基解离。催化亚单位与 PKA 复合物解离后可磷酸化许多下游因子，如 cAMP 反应结合蛋白（cAMP Response-binding Protein，CREB）（图 1）。

3) 与 CNC 相关的 PRKAR1A 缺陷导致 PRKAR1A 单倍剂量不足，从而丧失该调节亚基的功能：“无约束”催化亚基活性导致 cAMP 应答组织中细胞增殖增加和 CNC 患者组织中肿瘤形成^10,20。

(2) 已知的 PRKAR1A 基因致病性突变有 140 个，约 80%的突变位于外显子 2、3、5、7 及 8，其余位于内含子及影响 DNA 剪接的位点。

1) 几乎所有的 PRKAR1A 无义替换、小片段的插入/缺失、剪接位点的变异都会导致移码突变和/或提前终止密码子（premature stop codons，PSC），导致更短或缺陷的 mRNA，由于它们被无义介导的 mRNA 衰变（Nonsense-Mediated mRNA Decay，NMD）监控机制降解，因此不编码为蛋白质^10,14,21。包括全基因在内的大片段缺失也会导致 PRKAR1A 单倍剂量不足，蛋白水平几乎是正常细胞的一半^18,22。

2) 极少数情况下，PRKAR1A 基因的错义突变、短的框内插入/缺失和在蛋白质水平表达的剪接变体（因为 NMD 未激活）导致该疾病不是由于单倍剂量不足，而是由于一个缺陷蛋白对 cAMP 无适当反应或不能与 PKA 催化亚基有效结合^23-24。

(3) 有几组 CNC 患者表现出特定的基因型-表型相关性，这也解释了 CNC 异质性^8,14。

例如，大多数孤立的 PPNAD 患者存在 c.709-7del6 突变¹⁵，其余大部分为 c.1A>G 携带者¹⁴。很难确定这些表型差异的分子机制，因为所有这些突变都导致 NMD。一种猜测认为，事实上至少在某些组织中会产生少量的突变 RIα蛋白。在这种情况下，这些表型-基因型相关性是由于它们的频率较高，导致 NMD 的各种 PRKAR1A 突变之间的额外表型差异会随着观测次数的增加而显现出来。另一方面，导致 PRKAR1A 蛋白交替而非 NMD（见表 2（未见图表））的突变与 CNC 表现总体数量较高相关，这可能是由于表达的突变蛋白具有显著负向效应^5,8,13。

(4) CNC 机制是游离 PKA 催化亚基活性增加¹⁶

尽管这种情况发生的分子化学计量仍有待体外和动物实验研究，但在 PRKACA 和 PRKACB 拷贝数增加患者的组织中 PKA 活性均增高¹⁶。这在 PRKACB 基因扩增的单个患者中仍不清楚，因为基于对 PKA 的了解，该基因的另外两个拷贝（包括适度上调的 Cβ蛋白水平）应该对总 PKA 活性的影响极小；然而毋庸置疑的是，该缺陷的导致了 CNC 表型，包括色素斑、黏液瘤和产生生长激素（Growth Hormone，GH）的垂体瘤¹⁷。

(5) PRKAR1A 基因突变与 CNC 临床表型

1) 携带 PRKAR1A 基因突变的 CNC 患者较无 PRKAR1A 基因突变者更易发生黏液瘤、沙样瘤黑色素性神经鞘瘤（Psammomatous Melanotic Schwannomas，PMS）、睾丸大细胞钙化性支持细胞瘤（large cell calcifying Sertoli cell tumors，LCCSCT）及甲状腺病变，且心脏黏液瘤、甲状腺肿瘤及 LCCSCT 病变出现的年龄更早。

2) 在 PRKAR1A 基因外显子发生突变的患者易患肢端肥大症（acromegaly）、黏液瘤、雀斑及 PMS，而通过表达异常调节亚基 R1A 致病的突变患者较因 NMD 机制致病者表现出更多的器官病变，且病情更严重。

3) c.709-7del6 突变与 PPNAD 相关，且未发生心脏黏液瘤，c.491-492delTG 突变与心脏黏液瘤、雀斑样痣及甲状腺肿瘤有关，这两个热点突变位点均通过 NMD 机制致病，目前不同突变位点及突变发病机制导致 CNC 表型差异的原因尚待明确。

4) 无 PRKAR1A 突变的患者多见于散发 CNC 病例，发病年龄晚且以皮肤病变为主，内分泌及非内分泌肿瘤发生率低。

5) 另有研究显示，CNC 的表型差异可能与修饰基因的调节作用有关，携带编码降解 cAMP 的磷酸二酯酶的 PDE11A 基因变异、PRKAR1A 突变的 CNC 患者常有更高的 PPNAD 及 LCCSCT 发生率。

6) PDE11A 及 PDE8B 均在肾上腺组织有广泛表达，编码基因的失活突变可导致肾上腺皮质肿瘤及结节样增生。多项研究表明，Wnt 信号通路的相关基因及 CTNNB1 基因体细胞激活突变可能影响了 PRKAR1A 突变的 CNC 患者的肾上腺组织病变的发生发展。

流行病学

1、CNC 是一种罕见疾病⁴，患病率未知^8,25。CNC 半数以上病例为家族性^2,26。

(1) 在 CNC 最主要的基因分型中，女性患者占 63%，男性患者占 37%⁸。

(2) 美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）-梅奥诊所（Mayo clinic）、美国的其他医疗中心以及法国的 Cochin 医院总共报告了 750 多例病例，包括来自各大洲的高加索人、非裔美国人和亚洲人[北美和南美、欧洲、亚洲（日本、中国、印度）]^2,25,27。

1) 在约 70%的 CNC 病例中，患者的父亲或者母亲同患此病（67 个家庭），而其余的病例没有已知的受累亲属，患者携带的是新生胚系突变²。

2) 在所有遗传病例中，CNC 作为常染色体显性遗传，外显率几乎为 100%。

2、发病年龄：目前的已知确诊病例中，最小的确诊年龄为 2 岁，最年长的确诊年龄为 50 岁，中位诊断年龄为 20 岁^2,27。

诊断

诊断要点：1、临床表现（表 2）：①皮肤：80%左右有雀斑样痣（面部/黏膜典型分布）、40%伴上皮样蓝痣；30%–55%见皮肤黏液瘤（眼睑、乳头、外耳道）；②心脏：20%–40%发生心脏黏液瘤，为首位致死原因（占CNC死亡50%以上）；③内分泌：25%–60%患PPNAD（ACTH非依赖性库欣，地塞米松给药后皮质醇反常升高）；70%有GH/IGF-1/泌乳素无症状升高，仅10%–12%进展为肢端肥

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2022-09-21

1. Sandrini F, Stratakis C. Clinical and molecular genetics of Carney complex. Mol Genet Metab.2003; 78:83–92.

2. Stratakis CA, Kirschner LS, Carney JA. Clinical and molecular features of the Carney complex: diagnostic criteria and recommendations for patient evaluation. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86:4041–4046.

3. Atherton DJ, Pitcher DW, Wells RS, et al. A syndrome of various cutaneous pigmented lesions, myxoid neurofibromata and atrial myxoma: the NAME syndrome. Br J Dermatol. 1980; 103:421–429.

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感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

张淼、刘珍（牡丹江市第二人民医院）