免疫抑制宿主肺炎

1、免疫抑制宿主肺炎（immunocompromised host pneumonia，ICHP）：发生在宿主免疫防御出现了定量或功能性障碍的个体中的感染性肺炎。

2、免疫防御障碍必须是一种系统性的病理过程，导致机体对病原体的识别、杀灭和/或清除功能受损。这种损伤涵盖了先天免疫、细胞免疫和体液免疫机制。

3、免疫防御障碍必须在感染发生时存在。

(1) 排除短暂性受损：由严重脓毒症引起的暂时性免疫功能受损不属于此范畴。

(2) 排除已痊愈状态：既往有免疫抑制病史但已完全恢复的人群（如癌症患者已结束化疗且白细胞计数及功能恢复正常）不被视为免疫抑制宿主。

1、免疫抑制宿主：由于各种内源性或外源性因素（如原发性免疫缺陷、恶性肿瘤、化疗、移植或长期激素治疗等）导致机体对病原体的免疫应答能力显著下降甚至完全缺失的患者。

2、根据 2023 年美国胸科学会免疫抑制宿主肺炎的定义及诊断标准¹，明确将以下情况排除在“免疫抑制”定义之外，仅视其为肺炎的合并症：

1) 代谢性疾病：如糖尿病、慢性肝功能障碍。尽管这些疾病会增加感染机会，但不属于定义的系统性免疫抑制范畴。

2) 高龄（免疫衰老）：虽然高龄人群肺炎易感性增加，但“易感性增加”并不等同于“免疫抑制”定义条件。

3) 肺部结构性疾病：如 COPD、支气管扩张、大呼吸道阻塞或反复误吸。这些是局部防御或机械屏障受损，不属于系统性免疫缺陷。

1、原发性免疫缺陷主要由遗传因素导致先天性免疫系统结构或功能异常。对于多数伴有基因缺陷的原发性免疫缺陷患者，免疫功能自幼即存在严重障碍，易发生反复、重度感染，预后较差，部分患者难以生存至成年²。

2、根据免疫功能受累成分的不同，原发性免疫缺陷可进一步分为以下几类：联合免疫缺陷（combined immunodeficiency）、抗体缺乏和（或）功能异常（antibody deficiency or dysfunction）、吞噬细胞缺乏和（或）功能缺陷（phagocytic cell deficiency or defect）、补体系统缺陷（complement deficiency）、自体免疫调节障碍（autoinflammatory and autoimmune disorder）、自身炎症性疾病（autoinflammatory disease），以及具有相关或综合征性特征的联合免疫缺陷（syndromic primary immunodeficiencies）^3-5（参见表 1）。

1、继发性免疫缺陷多由外部因素或其他疾病引起获得性免疫功能受损。继发性免疫缺陷多见于合并基础疾病、接受大型手术或应用免疫抑制药物后的患者，在积极治疗和综合管理下，多数仍可获得相对较长的生存期。

2、根据宿主免疫缺陷的性质和严重程度进行分类，分为癌症及造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplant，HSCT）受者、实体器官移植（solid organ transplant，SOT）受者、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者、长期接受糖皮质激素及生物制剂治疗者和其他情况。

(1) 癌症及造血干细胞移植受者

1) 活动性恶性肿瘤：包括血液系统恶性肿瘤（如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤）和晚期实体瘤。

2) 正在接受化疗⁷：特别是引起中性粒细胞减少的细胞毒性化疗。

3) HSCT 受者：由于预处理方案及预防排异的治疗，其 T 细胞和 B 细胞功能受损。移植后 6 个月内被视为“严重免疫抑制”阶段。

4) 新型疗法受者：如接受 CAR-T 细胞疗法或抗 CD20 单克隆抗体（如利妥昔单抗）治疗的患者⁸，常伴有长期的低丙种球蛋白血症。

(2) 实体器官移植（SOT）受者

1) 几乎所有 SOT 受者都需要终身服用免疫抑制剂（如环孢素、他克莫司、霉酚酸酯等）以防止移植物排斥^9-12。

2) 移植后 6 个月内或发生排斥反应需要强化免疫抑制治疗时，处于极高风险状态¹³。

(3) 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者

1) 特别是 CD4+T 淋巴细胞计数<200 个/μL 或比例<14% 的患者，极易发生各种机会性感染¹⁴。

2) 即使 CD4+T 淋巴细胞计数正常且接受抗病毒治疗，HIV 感染者仍可能存在显著功能障碍，且易发生非机会性感染^15-16。

(4) 长期接受糖皮质激素及生物制剂治疗者

1) 糖皮质激素：长期使用等效泼尼松≥20 mg/d 持续≥14 天，或累积剂量>600 mg 的患者（即患者需要接受至少 3~4 周的糖皮质激素治疗）^17-18。

2) 生物制剂及免疫调节剂：包括使用 TNF-α 阻断剂、IL-6 抑制剂、JAK 抑制剂或改善病情抗风湿药（DMARDs，如甲氨蝶呤、环磷酰胺）的患者^19-21。这些药物常用于治疗自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮）。

(5) 其他特定情况

1) 解剖学/功能性无脾：如脾切除术后，对荚膜细菌（如肺炎链球菌）的清除能力下降^1,22。

2) 抗细胞因子自身抗体：如存在抗干扰素-γ（IFN-γ）自身抗体，会导致机体对分枝杆菌和真菌的易感性显著增加^23-24。

1、免疫抑制宿主需评估免疫指标异常情况，但目前尚无公认的免疫抑制量化标准，仅有部分指标可用于提示机体处于免疫抑制状态，此类指标可对免疫抑制宿主的类型及相关免疫指标进行初步分类与量化，但迄今仍缺乏能够全面反映免疫抑制程度的系统化分级体系。

2、用于评估宿主免疫抑制状态的部分指标分级与感染风险的临床意义参见表 2。

不同免疫功能缺陷类型患者感染的病原谱有相似性，也有独特性。免疫功能受损 CAP 患者除了有常见病原体感染，还常受条件致病菌侵袭。病原构成可分为核心病原体和机会性病原体。

1、核心呼吸道病原体

核心呼吸道病原体（Core Respiratory Pathogens）是指在人类免疫功能的各状态内（即从免疫功能正常到严重免疫抑制）引起感染的病原微生物。这类病原体本质上具有致病性，即使在免疫防御功能正常的个体中也能引起肺炎。主要包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肠杆菌科细菌）、非典型病原体（肺炎支原体）、呼吸道病毒（流感病毒、副流感病毒）（见表 3）。此类病原体是免疫功能正常和免疫功能缺陷患者 CAP 的常见病原体。但在免疫抑制宿主中，由这些常见病原体引起的 CAP 通常表现得更频繁、更严重、持续时间更长或更容易复发。

2、机会性病原体

机会性病原体（Opportunistic Pathogens），又称条件致病菌，是指致病力较低，通常仅在宿主免疫功能受损时才引起感染的微生物。与核心呼吸道病原体不同，机会性病原体在免疫功能正常的人群中通常不致病或仅引起极轻微的症状。临床上，若在看似健康的个体肺部若检测到特定的机会性病原体（如肺孢子菌），应立即触发对其是否存在潜在、未发现免疫缺陷（如 HIV 或原发性免疫缺陷）的评估。此类病原体主要包括细菌、分枝杆菌、病毒、真菌、寄生虫²⁹（见表 4）。

1、不同类型免疫功能受损人群，其病原体感染谱不同²⁹。

(1) 老年人

老年人 CAP 病原学诊断率低，考虑与老年人咳嗽及排痰能力差、样本采集能力降低及经验性抗生素治疗有关。老年免疫功能受损和免疫功能正常 CAP 患者的病原体分布基本相同。研究显示，肺炎链球菌为最常见的病原体；其次为嗜肺军团菌和流感嗜血杆菌；革兰氏阴性杆菌在免疫功能受损的患者中的分离率较免疫功能正常患者高；铜绿假单胞菌与免疫功能受损患者 CAP 危险因素间的关系存在争议。

1) 中性粒细胞减少患者常见铜绿假单胞菌、曲霉菌、巨细胞病毒、肺孢子菌感染；

2) 血液系统恶性肿瘤患者常见真菌、病毒感染；

3) 脾切除术后患者常见肺炎链球菌、流感嗜血杆菌感染；

4) HSCT 或肺移植的患者常见除流感以外的病毒感染，特别是呼吸道合胞病毒；

5) HIV 患者以非病毒或混合感染为主³⁰。

(2) 儿童

1) 病毒感染

1呼吸道病毒感染给免疫缺陷和免疫功能低下的患者带来了特殊的挑战，并导致显著的发病率和死亡率³¹（见表 5）。

2常见的儿童感染（如 RSV、水痘）可能会危及免疫缺陷或免疫功能低下儿童的生命^32-33。早期诊断对于限制流感和 RSV 引起的发病率和死亡率至关重要。

2) 真菌感染

1侵袭性真菌病导致免疫功能低下或免疫抑制患者显著的发病率和死亡率^34-35。

2侵袭性感染（如曲霉菌、念珠菌、毛霉菌）多发于住院患者；然而，环境真菌可能导致严重的呼吸系统疾病^34-37。

3) 分枝杆菌感染

免疫缺陷或免疫抑制治疗可能会改变 T 细胞数量或功能，易受细胞内病原体感染（包括分枝杆菌）。

2、不同类型免疫缺陷的原体感染谱也不同。

(1) 先天免疫（中性粒细胞/吞噬细胞）缺陷：极易感染侵袭性真菌（如曲霉、毛霉）、诺卡菌和铜绿假单胞菌。

(2) 细胞免疫（T 细胞）缺陷：易感染胞内病原体（如巨细胞病毒、分枝杆菌、弓形虫）以及肺孢子菌。

(3) 体液免疫（B 细胞/抗体）缺陷：虽然主要面临荚膜细菌威胁，但也可能出现严重的呼吸道病毒持续感染（如肠道病毒）。

1、尽管原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disorder，PID）一度被认为是罕见疾病，但据估计，全球每 1200 人中就有 1 人可能患有某种形式的 PID^38-39。

(1) SCID：在美国、波多黎各和至少 20 个国家⁴⁰针对 SCID 实施新生儿筛查（newborn screening，NBS）之后，可以早期发现这种疾病，在发生严重感染之前进行临床干预，并将其流行率定义为约 1/58000⁴¹。

(2) 选择性 IgAD：在西方世界，该病的发病率约为 1/600⁴²，但其频率因种族背景而异。

(3) XLA：发病率为 1/200000 至 1/100000，具体取决于种族⁴³。

(4) CVID：是成人中最常见的症状性体液免疫缺陷，发病率为 1/10 万至 1/1 万。儿童可能占 CVID 患者的 30%^38,44-45。

2、原发性免疫缺陷或免疫抑制引起的免疫缺陷可能导致原发性或继发性 T 细胞缺陷患者或移植后免疫抑制患者易发生肺部感染。目前临床上和/或分子水平上有 400 多种原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disorder，PID）^38,46（如图 1）。所涉及的感染性微生物的种类可能提示免疫缺陷的类型。

1、老年人为免疫功能受损的主要人群，老龄化使免疫功能减退，呼吸道抵御感染的能力下降，呈高发病率、高死亡率的特点。老年免疫功能受损患者 CAP 发病率几乎是免疫功能正常患者发病率的 3 倍。

2、近些年的研究显示，18%~30% 的 CAP 住院患者存在免疫缺陷^47-49。随着肿瘤患者生存期的延长、器官移植、生物制剂的使用，免疫功能缺陷人群发生 CAP 的数量不断增加。

3、有关老年免疫功能受损患者 CAP 的流行病学资料较少。我国目前缺乏老年免疫功能受损患者肺炎发病率和病死率的流行病学研究。

(1) 2020 年我国一项基于全国城市人口 CAP 发病率的研究显示，CAP 发病率为 7.13/1000 人年，随年龄发病率呈 U 型分布，达峰人群为<5 岁的儿童和≥80 岁的老年人，其中 60~70 岁老年人发病率为 7.81%，≥80 岁的老年人 CAP 发病率为 14.87% ⁵⁰。

(2) 欧美国家 CAP 的发病率为 1~12/ 1000 人年，随年龄增长而升高⁵¹。免疫功能受损患者占住院 CAP 患者的 20%~30% ³⁰。

(3) 一项国际性、多中心研究结果显示，免疫功能受损患者 CAP 在北美和南美的患病率明显高于世界其他地区，在 3702 例入组患者中，免疫功能受损患者 652 例（占 17.6%），中位年龄为 65 岁³⁰，老年人占比大。

1、除了在黏液纤毛清除中的作用之外，传导气道的纤毛上皮还产生一系列分泌产物 [如溶菌酶、乳铁蛋白、免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A 分泌成分、磷脂酶-A2、蛋白酶、抗氧化剂和阳离子肽]，这些产物用于中和病原体或增强免疫反应。

2、纤毛上皮与杯状细胞产生的糖蛋白粘蛋白层混合，并在分泌型 IgA（secretory IgA，SIgA）和 IgM 的促进下，将截留的颗粒或中和的微生物从肺部推向咽部。

3、非纤毛俱乐部细胞是呼吸区支气管上皮的主要分泌细胞，产生一系列促进气道防御和修复的化合物。未被这些物理屏障排出或到达呼吸单位的微生物将被肺泡巨噬细胞吞噬，也可能被气道上皮细胞和树突状细胞等传感器细胞检测到⁵²。

肺泡巨噬细胞是抵御微生物到达下呼吸道的第一道防线，通过吞噬作用、分泌杀菌化合物（如溶菌酶、阳离子蛋白、活性氧、补体成分和 C1q 抑制剂）以及 IgG 介导的调理作用来调节其作用。

1、上皮细胞可以通过识别受体（如 Toll 样受体）来识别微生物。随后免疫激活导致 I 型和 III 型干扰素、趋化因子和细胞因子的表达，进而激活组织驻留淋巴细胞。该过程通过激活和募集效应细胞以清除病原体，以及巨噬细胞分化和树突细胞成熟为抗原呈递细胞，导致免疫反应扩增。

2、一旦被激活，这些树突状细胞就会迁移到引流淋巴结，在那里它们通过向 T 细胞和 B 细胞呈递抗原来启动适应性免疫反应，从而产生抗体和抗原特异性效应 T 细胞。此外，气道中的局部炎症反应会增加粘附分子的表达以及趋化因子 [如白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）] 和其他可溶性因子的释放，从而促进中性粒细胞募集到气道并随后激活⁵²。

呼吸道中的主要抗体有分泌型 IgA 和 IgG。

1、IgA

(1) 分泌型 IgA 是 IgA2 的二聚体，与分泌成分（secretory component，SC）结合，SC 则是上皮细胞产生的聚合 Ig 受体的残余物。

(2) SIgA 是上呼吸道和传导气道液体中最丰富的免疫球蛋白，具有中和病毒和毒素、增强乳铁蛋白和乳过氧化物酶活性以及抑制微生物生长等多种功能。由于 SIgA 能够同时结合 2 种抗原，它可以形成大型抗原-抗体复合物，通过黏液纤毛清除作用可以将其去除。

(3) 支气管表面的 SIgA 和多聚体 IgM 主要来源于粘膜相关淋巴组织⁵³。人类支气管相关淋巴组织通常不存在于下呼吸道，但可能因呼吸道感染而被诱导产生⁵⁴。

2、IgG

(1) IgG 是在下呼吸道分泌物和肺泡中发现的一抗，约占支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage，BAL）中总蛋白含量的 5%⁵⁵。

(2) 与主动转运到气道中的 SIgA 相比，IgG 主要通过粘膜渗出到达气道，尽管腔内淋巴细胞的局部分泌有助于气道和肺泡腔中 IgG 的存在⁵⁶。

(3) IgG 通过调理对微生物的吞噬作用和杀灭作用、激活补体级联以及中和许多细菌内毒素和病毒来发挥作用。

(4) IgG 亚类 IgG1 和 IgG3 在肺部防御中特别重要，因为它们可能促进补体结合。IgG2 是针对肺炎链球菌或流感嗜血杆菌等病原体的类型特异性抗体⁵⁷。

1、几种类型的 T 细胞有助于肺部免疫，并可导致肺损伤。

2、大多数 T 细胞中，所有成熟 T 细胞都表达由 α 和 β 链（αβ）组成的独特 T 细胞受体（T-cell receptor，TCR），而少数 T 细胞具有由 γ 和 δ 链组成的 TCR。

3、几乎所有 αβ T 细胞都是 CD4⁺ 或 CD8⁺。CD4⁺ T 细胞被称为辅助 T（T-helper，Th）细胞，而 CD8⁺ T 细胞被称为细胞毒性/抑制性细胞⁵²。

4、B 细胞和 T 细胞缺陷在免疫缺陷和肺功能障碍中发挥着重要作用。

1、先天性免疫（Innate immunity）缺陷：涉及巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞、中性粒细胞、自然杀伤（NK）细胞、补体系统或肺上皮细胞的缺失或功能障碍。

2、细胞免疫（Cellular immunity）缺陷：主要指 T 细胞的缺失或功能障碍。

3、体液免疫（Humoral immunity）缺陷：主要指 B 细胞的缺失或功能障碍，导致抗体产生不足。

根据免疫功能障碍程度将肺炎患者分为 4 类：

1、无可识别的免疫异常（No Identifiable Immune Abnormality）：年龄<65 岁，无基础病和/或免疫抑制治疗史，临床表现和实验室评估无免疫异常。

2、免疫功能异常但非抑制（Abnormal Immune System）：存在免疫系统功能的改变，使其对普通病原体更易感或病情更重，但无机会性感染风险。全身性代谢性疾病或局部屏障受损应视为肺炎的合并症，而非定义免疫抑制的直接标准。具体人群特征：

(1) 高龄（≥65 岁）：由于免疫衰老（Immunosenescence），感染风险增加。

(2) HIV 感染：CD4+T 细胞计数>200 个/μL 的稳定患者。

(3) 慢性基础病：糖尿病、慢性肺部疾病（慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张）、慢性心脏/肾脏/肝脏疾病、肥胖、营养不良。

(4) 生活方式因素：吸烟、过量饮酒或药物滥用。

3、免疫功能抑制（Immunocompromised）：存在基础病和/或免疫抑制治疗，有机会性感染（如肺孢子菌、真菌、巨细胞病毒）风险。具体人群特征：

(1) 移植受者：HSCT 或 SOT 移植 6 个月以后。

(2) HIV 感染：CD4+T 细胞计数<200 个/μL 或比例<14%。

(3) 肿瘤：活动性恶性肿瘤（如血液肿瘤或 III/IV 期实体瘤）及正在接受细胞毒化疗者。

(4) 糖皮质激素：长期应用等效泼尼松≥20 mg/d 持续>14 天，或累积剂量>600 mg。

(5) 新型疗法：应用生物免疫调节剂（如 TNF-α 抑制剂）、JAK 抑制剂或单克隆抗体（如利妥昔单抗）。

4、严重免疫功能抑制（Severely Immunocompromised）：重度免疫抑制状态，甚至可接近免疫功能完全丧失，机会性感染高风险。此类患者的先天免疫和自适应免疫功能均受到严重破坏，往往伴有严重的淋巴细胞减少或中性粒细胞缺乏。具体人群特征：

(1) HSCT 移植后 6 个月内。

(2) SOT 移植后 6 个月内。

(3) 血液系统恶性肿瘤：处于诱导化疗期间（化疗后 1 个月内）。

(4) CAR-T 细胞疗法受者：治疗后 6 个月内。

1、免疫功能受损合并细菌性肺炎

(1) 细菌是免疫功能受损患者肺部感染的常见原因，与死亡率增加相关。

(2) 其中肺炎链球菌和流感嗜血杆菌是最常见的病原体⁵⁸，与免疫功能正常患者相比，实体器官和干细胞移植受者中肺炎球菌感染的发生率更高⁵⁹。HIV 患者感染铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌概率高于非 HIV 患者⁶⁰。

2、免疫功能受损合并真菌性肺炎

真菌感染在患有粒细胞缺乏的血液系统疾病患者中较为常见，肺曲霉菌和念珠菌为常见的肺部真菌感染，还可见肺孢子菌、隐球菌感染。

3、免疫功能受损合并病毒性肺炎

免疫功能受损 CAP 的患者更易发生病毒感染，引发肺部疾病，常见的病毒感染有巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、流感病毒。