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副肿瘤天疱疮

文献评审 2025-12-01·最新修订 2025-12-01

晋亮审核专家
皮肤性病科中国人民解放军空军特色医学中心
王露审核专家
皮肤科四川省妇幼保健院
齐淑贞审核专家
皮肤科中国医学科学院皮肤病医院

2025年12月11日更新要点

重点更新发病机制、诊断标准及治疗：

1、病因：包括肿瘤相关因素、放化疗诱发因素和遗传因素；淋巴增殖性疾病是最常见的相关肿瘤病因。点此查看发病机制

2、临床表现：几乎所有患者均有口腔黏膜损害，皮损呈多形性；呼吸系统受累最常见表现为闭塞性细支气管炎。

3、新增 2025 中国共识诊断标准（仍需临床验证）：

①确诊 PNP：满足 3 条主要条件；或满足主要条件 1 和 2，同时满足次要条件中的至少 2 条，并除外其他合并肿瘤的自身免疫性大疱病；

②疑诊 PNP：满足主要条件 1 和 3，但尚未发现肿瘤，同时满足次要条件中的至少 2 条。

点此查看 2023 欧洲标准

4、治疗：包括皮肤黏膜损害（首选糖皮质激素）、肿瘤、闭塞性细支气管炎及并发症的治疗。点此查看完整治疗

基础知识

定义

天疱疮

天疱疮（pemphigus）是一组少见而严重的自身免疫性大疱性疾病，以皮肤和/或黏膜的水疱、大疱、糜烂为主要临床表现，部分可危及生命。寻常型天疱疮和落叶型天疱疮是天疱疮最常见的两种类型。副肿瘤性天疱疮是天疱疮的一个特殊类型。

副肿瘤性天疱疮

副肿瘤性天疱疮（paraneoplastic pemphigus，PNP）又称副肿瘤性自身免疫性多器官综合征（paraneoplastic autoimmune multiorgan syndrome，PAMS），是一种与肿瘤相关的致死性自身免疫性大疱性疾病。临床表现为严重且顽固的疼痛性黏膜（特别是口腔黏膜）糜烂和溃疡、多形性皮损、合并肿瘤，常伴有其他系统损害如闭塞性细支气管炎，多数患者对治疗反应差，严重者危及生命。

病因

肿瘤相关因素

1、PNP 发病与潜在恶性肿瘤密切相关¹。诊断 PNP 时，患者可能已知或尚未发现恶性肿瘤。约 50% 的病例中，PNP 的临床表现会先于恶性肿瘤相关表现而出现²。

2、84% 的 PNP/PAMS 患者的潜在疾病为淋巴增殖性疾病；文献综述显示，非霍奇金淋巴瘤是最常见的相关肿瘤，其次是慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）和 Castleman 病¹。

3、中国、台湾和南印度的单中心研究表明，Castleman 病是这些地区 PNP/PAMS 患者中最常见的关联肿瘤^3-5；此外，胸腺瘤、华氏巨球蛋白血症、霍奇金淋巴瘤和单克隆丙种球蛋白病也有报道与 PNP/PAMS 相关¹。

4、癌（包括腺癌和鳞状细胞癌）占 PNP/PAMS 相关肿瘤的 8.4%¹，其中腺癌涉及胰腺、结肠、乳腺、前列腺和卵巢等部位^1,6。口咽部、食管和泌尿生殖道的鳞状细胞癌可诱发 PNP/PAMS^1,7-8。

5、肉瘤（如网状细胞肉瘤、脂肪肉瘤、树突状细胞肉瘤、平滑肌肉瘤、恶性神经鞘瘤和炎性肌纤维母细胞瘤）导致的 PNP/PAMS 占病例总数的 6.2%¹。

诱发因素

1、文献中已有药物诱导或放疗诱导 PNP/PAMS 的报道^9-16，例如氟达拉滨（fludarabine）或 α 干扰素（interferon alpha）给药后，以及放疗后短期内均出现过 PNP/PAMS 病例^9-16。

2、相关假说认为，放疗或化疗可能通过暴露或改变肿瘤抗原、诱导针对皮肤或肿瘤的自身抗体等机制诱发 PNP/PAMS^10-14。但所有已报道的此类病例均有潜在的淋巴增殖性恶性肿瘤，因此目前尚不清楚这些病例是真正的医源性诱发，还是与化疗 / 放疗的关联仅为巧合。

遗传因素

1、PNP/PAMS 可能存在遗传易感性。有研究报道，法国高加索患者中 HLA-DRB103 等位基因与 PNP/PAMS 易感性增加相关，中国患者中则是 HLA-Cw14 等位基因^17-18。

2、寻常型天疱疮（pemphigus vulgaris，PV）和落叶型天疱疮（pemphigus foliaceus，PF）患者中较常见的 HLA-DRB104 和 DRB114 等位基因，在法国和中国的 PNP/PAMS 队列中均未发现与疾病相关^17-18，这表明 PNP/PAMS 的遗传易感性与 PV、PF 不同，且可能因种族和民族背景而异。

发病机制

核心抗原与抗体

1、主要靶点：PNP/PAMS 的核心抗原靶点是 plakin 家族蛋白。

(1) plakin 家族蛋白分子量在 190-500kDa，例如周斑蛋白（periplakin，190kDa）、外斑蛋白（envoplakin，210kDa）、桥粒斑蛋白 Ⅱ（desmoplakin Ⅱ，210kDa）、大疱性类天疱疮抗原 1（BPAG1，230kDa）、桥粒斑蛋白 Ⅰ（desmoplakin Ⅰ，250kDa）、网蛋白（plectin，500kDa）和上皮斑蛋白（epiplakin，500kDa）^19-20。

(2) Plakin 蛋白通过桥粒参与角质形成细胞间的黏附，并通过半桥粒参与角质形成细胞与基底膜带（basement membrane zone，BMZ）的黏附²¹。

2、次要靶点：在大多数 PNP/PAMS 患者中可检测到针对表皮中表达的 α-2-巨球蛋白样 1（A2ML1，170kDa 蛋白酶抑制剂）的抗体。体外实验显示该抗体可降低角质形成细胞的黏附能力²²。还需进一步研究明确其在 PNP/PAMS 中的致病作用。

3、非必需靶点：抗桥粒芯糖蛋白（Dsg）1/3 抗体常见，但研究表明 PNP/PAMS 发病并不依赖于 Dsg^19,23。

免疫机制

1、体液免疫：通过抗 plakin 蛋白等抗体结合靶抗原，破坏细胞间及细胞与基底膜带的黏附，直接导致水疱、糜烂等黏膜皮肤病变，同时抗 plakin 抗体也参与肺部损伤²⁴。

2、细胞免疫：病变组织中已证实存在大量 CD4+和 CD8+T 细胞、CD56+NK 细胞和 CD68+巨噬细胞浸润¹⁹。其中，CD8+、CD56+和 CD68+细胞及其分泌的 IFN-γ、TNF-α 等细胞因子会导致黏膜组织和皮肤中的上皮细胞凋亡²⁵。肺组织中 CD8+T 细胞密集浸润也是引发闭塞性细支气管炎（bronchiolitis obliterans，BO）的核心因素^19,26-27。

3、特殊情况：部分 PNP/PAMS 患者（如经利妥昔单抗治疗的患者）无检测到自身抗体，这类患者的组织活检显示苔藓样界面性皮炎，但无棘层松解（acantholysis）表现^28-33。有研究指出，对于这一抗体阴性人群，细胞介导的免疫单独构成了 PNP/PAMS 的致病驱动因素，但不满足当前诊断标准^33-34。因此这类患者是否真正患有 PNP/PAMS 仍存在争议。

抗体产生途径

1、表位扩展：PNP/PAMS 患者中可出现表位扩展现象，部分病例出现非致病性抗体（如抗 Dsg1 和抗 Dsg3 抗体）^35-36。苔藓样炎症会暴露细胞表面和基底膜带抗原，进而触发 PNP/PAMS 特征性自身抗体产生，因此细胞免疫先于体液免疫发生，并促进体液免疫^35-36。

2、肿瘤直接产生：Castleman 病、胸腺瘤等肿瘤中的 B 细胞克隆可直接分泌抗 plakin 家族蛋白抗体^21,37-38。

流行病学

1、普遍认为 PNP 是一种罕见病，但尚不知其具体发病率和患病率。根据已发表的报告，PNP/PAMS 的年发病率可能<1 例 / 百万居民 / 年³⁹；一项系统回顾显示，截至 2024 年全球仅有 500 余例报道⁴⁰。

2、PNP 相关的肿瘤类型存在种族差异，如 Castleman 病在韩国、中国等亚洲人群中占比高达 56%^3,38,41，也是儿童 / 青少年 PNP/PAMS 的最常见肿瘤⁴²。在 PNP/PAMS 患者中，实体瘤的检出率为 14.8%-17%^1,43。其中，约 9% 的实体瘤起源于上皮组织，约 6% 起源于间叶组织^7,43-47。

3、PNP/PAMS 的死亡率较高。

(1) 一项综述统计显示 33 例 PNP/PAMS 患者中有 90% 在确诊后 2 年内死亡⁴⁸。

(2) 一项纳入 53 例 PNP/PAMS 患者的法国多中心回顾性研究显示，该病的病死率相对较低，1 年和 5 年总生存率分别为 49% 和 38%⁴⁹。在这项研究中，死亡的主要原因是免疫抑制治疗相关的严重感染，其次是闭塞性细支气管炎相关呼吸衰竭及基础恶性肿瘤进展⁴⁹。此外，该多中心研究还发现，出现多形红斑样皮肤病变且组织学检查显示角质形成细胞坏死的患者（尤其是就诊时已存在广泛皮肤和 / 或黏膜病变的患者），其病情更严重、死亡进展更快的风险更高⁴⁹。

4、PNP 患者男女比约为 1.25∶1，好发于 45~70 岁，也可见于儿童^50-51。纳入截至 2024 年共 540 例 PNP 患者的系统回顾研究统计显示，性别比男性患者占 55.67%，平均发病年龄 48.27 岁，中位生存期 24 个月，呼吸衰竭是首要死因（43.78%）⁴⁰。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①黏膜损害：表现为严重顽固的疼痛性糜烂和溃疡。可累及整个口腔黏膜。唇红受累、覆盖厚血痂是特征性表现。眼部、食管等可受累。②皮肤损害：多形性皮损（天疱疮样/类天疱疮样/苔藓样等），掌跖受累具有特征性，亦有甲损害和脱发。③合并肿瘤：以淋巴增殖性疾病（血液系统肿瘤）最为常见，也可合并胸腺瘤、肉瘤等。④其他器官：呼吸系统（闭塞性细支气管炎）、胃肠道等均可受累。⑤体格检查：PNP尼氏

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2025-12-01

1. KaplanI,HodakE,AckermanL,et al.Neoplasms associated with paraneoplastic pemphigus: a review with emphasis on non-hematologic malignancy and oral mucosal manifestations[J].Oral Oncol,2004,40(6):553-562.doi:10.1016/j.oraloncology.2003.09.020.

2. Sklavounou, A, and G Laskaris. Paraneoplastic pemphigus: a review. Oral oncology vol. 34,6 (1998): 437-40. doi:10.1016/s1368-8375(98)00059-1

3. Wang M, Li F, Wang X, Wang X, Wang R, Yang Y, et al. Features and risk factors for paraneoplastic autoimmune multiorgan syndrome in 145 Chinese patients. Acta Derm Venereol. 2020;100:adv00312.

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感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

肖蕊（西安交通大学口腔医学院）、周蜀韵、余自力（武汉大学口腔医院）

2025年12月11日 更新要点